2018版CSCO细胞肺癌指南更新要点及要点导师

任胜祥，博士，副教授，副主任医师，博士生导师。现任同济大学附属上海肺科医院肿瘤科副行政主任、副主任医师、副教授、博士生导师，中国国际交流促进会胸科肿瘤学分会常务委员/秘书长国际肺癌联合会卫生保健部（）职业发展委员会委员，上海市医学会第九届呼吸内科专业委员会介入组副组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫专业委员会委员，

CSCO针对原发性肺癌的指南各有特点。与国外NCCN、ASCO和ESMO指南的不同之处在于，CSCO指南综合考虑了药品可及性、中国地域和经济差异、NMPA审批范围、中国医疗保险制度是否报销等因素，待遇推荐等级分为I、II、III三个推荐等级，以更贴合我国实际情况，更准确地指导国内肺癌患者的诊治。

与2018版CSCO指南相比，本次指南更新主要体现在免疫治疗、靶向治疗、抗血管生成治疗等方面的显着变化；此外，在传统治疗方案和分子检测方面也进行了一些更新。. 其晚期非小细胞肺癌指南主要更新点如下：

. 二线治疗方面，推荐单药作为无驱动基因的二线治疗（1A级证据），主要基于[5]研究中与多西他赛相比，明显更有效延长OS至12个月（HR=0.68, 95%CI 0.52-0.90），鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌亚组均可受益（HR=0.61,0.76）;基于单药治疗组[6]和OAK[7]研究中更多免疫治疗的生存获益，指南增加了单药（1A 证据）II 级治疗推荐和单药（1 个证据）III 级治疗推荐。

其次，在靶向治疗方面，与2018版相比，本指南也发生了很多变化。在EGFR突变阳性晚期的治疗中，一线治疗最大的更新是向II级治疗推荐推荐厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A级证据）。日本一项III期临床研究[8]显示，厄洛替尼+贝伐珠单抗与厄洛替尼作为单药比较，两组的中位PFS分别为16.9和13.3个月，有显着统计学差异（p=0.016），疾病进展或死亡风险降低近40%（HR=0.605，95% CI 0.417-0.877），联合治疗安全性尚可。厄洛替尼+贝伐单抗的III期临床研究也在中国进行。结果预计将在近期公布。如果研究结果仍能显示联合疗法的良好效果，2020年版本可能会提高联合疗法的推荐水平。2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上还公布了一项真实世界研究的结果，回顾性分析了厄洛替尼+贝伐珠单抗方案对EGFR突变脑转移患者的疗效，研究结果显示脑转移患者也可以从联合治疗中受益[9]。临床前研究表明，贝伐单抗与厄洛替尼联合使用具有协同作用。贝伐单抗可增强厄洛替尼的渗透性' 血脑屏障，增强其抗肿瘤作用。奥希替尼在耐药后的靶向治疗中具有明确的作用。并已纳入医保范围。研究中[10]与化疗相比，PFS显着延长5.7个月，疾病进展和死亡风险降低70%（HR=0.30,95%CI < @0.23-0.41），本次更新指南将奥希替尼的推荐水平提升至I级推荐，并强调对于疾病进展（进展缓慢除外，局部治疗+继续原药治疗外）且阳性的患者应首选奥西替尼，含铂双药化疗+贝伐珠单抗应调整为II级推荐。奥希替尼在耐药后的靶向治疗中具有明确的作用。并已纳入医保范围。研究中[10]与化疗相比，PFS显着延长5.7个月，疾病进展和死亡风险降低70%（HR=0.30,95%CI < @0.23-0.41），本次更新指南将奥希替尼的推荐水平提升至I级推荐，并强调对于疾病进展（进展缓慢除外，局部治疗+继续原药治疗外）且阳性的患者应首选奥西替尼，含铂双药化疗+贝伐珠单抗应调整为II级推荐。奥希替尼在耐药后的靶向治疗中具有明确的作用。并已纳入医保范围。研究中[10]与化疗相比，PFS显着延长5.7个月，疾病进展和死亡风险降低70%（HR=0.30,95%CI < @0.23-0.41），本次更新指南将奥希替尼的推荐水平提升至I级推荐，并强调对于疾病进展（进展缓慢除外，局部治疗+继续原药治疗外）且阳性的患者应首选奥西替尼，含铂双药化疗+贝伐珠单抗应调整为II级推荐。并已纳入医保范围。研究中[10]与化疗相比，PFS显着延长5.7个月，疾病进展和死亡风险降低70%（HR=0.30,95%CI < @0.23-0.41），本次更新指南将奥希替尼的推荐水平提升至I级推荐，并强调对于疾病进展（进展缓慢除外，局部治疗+继续原药治疗外）且阳性的患者应首选奥西替尼，含铂双药化疗+贝伐珠单抗应调整为II级推荐。并已纳入医保范围。研究中[10]与化疗相比，PFS显着延长5.7个月，疾病进展和死亡风险降低70%（HR=0.30,95%CI < @0.23-0.41），本次更新指南将奥希替尼的推荐水平提升至I级推荐，并强调对于疾病进展（进展缓慢除外，局部治疗+继续原药治疗外）且阳性的患者应首选奥西替尼，含铂双药化疗+贝伐珠单抗应调整为II级推荐。

对于 ALK 阳性融合晚期，最大的更新是对 的一线 I 级和优先推荐。J-ALEX[11]、ALEX[12]和[13]三项阿莱替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性III期临床研究结果的头对头比较显示阿莱替尼的显着优越性。在研究中，阿莱替尼的中位 PFS 达到了前所未有的 34.8 个月，而克唑替尼的中位 PFS 仅为 10.9 个月，阿莱替尼降低了疾病进展或死亡的风险为 57 %（HR=0.43,95%CI 0.32-0.58）。在Ⅲ期临床研究中，阿莱替尼也表现出显着的疗效优势，与，将疾病进展或死亡的风险降低 63% (HR=0.37,95%CI 0.@ >22-0. 61）。脑转移始终是限制靶向治疗长期获益的重要因素。与克唑替尼相比，艾乐替尼具有更强的血脑屏障穿透能力。 ALEX研究中基线结合脑转移亚组的分析表明，克唑替尼的PFS仅为7.4个月，而艾乐替尼组尚未到来，差异显着；使脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了60%，安全性优于克唑替尼[14]。另外，考虑到克唑替尼的失败，阿莱替尼二线应用的PFS仅9. 6个月，总共才20个月左右，明显不如一线阿莱替尼治疗PFS超过34几个月，所以阿莱替尼的一线治疗是目前最好的选择。NCCN 指南还推荐阿莱替尼作为一线首选。阿来替尼于2018年在中国上市，目前已进入深圳、珠海等地医保。希望未来能在全国范围内进入医保，进一步增加艾来替尼的可及性。同时，对于ALK阳性患者，由于ALK抑制剂疗效显着，建议调整化疗为II级。在二线治疗方面，本次指南更新将二线治疗细化为克唑替尼耐药和二代TKI耐药的两种不同推荐。对于一线克唑替尼耐药患者，基于ALUR[15]研究和-5[16]研究，该指南推荐阿莱替尼和赛瑞替尼作为克唑替尼耐药治疗的 I 级建议。对于二线或一线二线靶向治疗失败的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗。

ROS1治疗建议与之前基本相同。许多 ROS1 抑制剂目前正在进行临床研究。ROS1等药物正在临床研究中。我们期待从后续研究成果中受益。

再次，在化疗和抗血管生成治疗方面。既往临床研究表明，贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂可延长晚期非鳞状患者的PFS和OS。来自山东省肿瘤医院、医学科学院肿瘤医院和江苏省肿瘤医院的三项中国真实世界临床研究[17-19]均表明贝伐珠单抗与紫杉醇+卡铂等铂类药物联合上市具有临床获益. 基于此，NMPA还批准了贝伐单抗联合其他化疗方案用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。因此，基于国内临床应用和适应症批准情况，本指南更新将包括“

化疗方面，基于此前紫杉醇脂质体II期随机对照研究[20]，NMPA已批准其晚期一线适应症，因此2019版指南更新其与铂类联合作为晚期一线治疗的推荐。线化疗；同样，基于 C 研究 [21] 因此，白蛋白紫杉醇联合铂治疗晚期肺鳞状细胞癌的一线使用是 III 级推荐。

安罗替尼是中国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其III期临床研究[22]表明，安罗替尼在三线治疗领域具有明显作用，仅<@与1.4个月相比，安罗替尼组的PFS为5.37个月，将疾病进展或死亡的风险降低 75%（HR=0.25,95%CI 0.19-0.31）；安罗替尼显着延长 OS 3.33 个月至 9.63 个月（HR=0.68 ,95%CI 0.54-0.87）。亚组分析显示EGFR 阳性患者也可受益于安罗替尼（HR=0.59, 95%CI 0.37-0.93），ALK 阳性患者部分受益（HR= <@1.23,95%CI 0.12-1< @3.0< @2）; 鳞状细胞癌也有 OS 获益（HR=0.73,95%CI 0.45-<@1.18），PFS 有明显获益（HR=0.37,95%CI 0.22-0.60）. 因此，本指南更新是针对安罗替尼三线治疗的相应更新。

总的来说，在本指南更新中，对于每项治疗推荐，都充分考虑了国情、药物可及性、医保覆盖范围和国家药监局批准的适应症范围，给予相应的推荐级别。CSCO指南更贴近中国国情，更准确地指导中国肺癌患者的诊治。此外，此次修订不仅推荐进口药，还推荐中国自主研发的新药。预计未来会有更多国产自主研发的药物进入临床，造福人民。本次更新内容广泛，充分体现了肺癌领域的快速进展。

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