中国癌症统计数据的耐药与耐药的产生，如何应对？

国家癌症登记中心陈万清教授于2016年1月25日在CA杂志上发表了《2015年中国癌症统计》。文章中提到，男性最常见的五种癌症是：肺癌和支气管癌、胃癌、食道癌、肝癌和结直肠癌，占所有癌症病例的三分之二。女性最常见的五种癌症是乳腺癌、肺癌和支气管癌、胃癌、结直肠癌和食道癌，占所有癌症病例的 60%。2015年中国约有4,292,000例新发癌症病例和2,814,000例癌症死亡。肺癌已成为最常见的癌症和癌症死亡的主要原因。

中国非小细胞肺癌患者约占肺癌病例总数的85%，其中约30%-40%会发生表皮生长因子受体（EGFR）突变。EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的是外显子19缺失突变（）和外显子21点突变（），两者都是EGFR-TKI的敏感突变。外显子20突变与EGFR-TKI获得性耐药有关。EGFR-TKI是EGFR突变患者一线治疗的标准治疗方法。因此，EGFR抑制剂的开发是肺癌治疗中最大的研究热点之一。

EGFR靶向药物类别

目前，市场上有三代EGFR靶向药物。第一代是可逆靶向药物，第二代是不可逆靶向药物。与一代相比，二代的靶点更多，副作用也相对较大。更重要的是，一代有了耐药性之后，二代就无法克服耐药性了。虽然一、二代靶向药物疗效显着，但大多数患者在使用药物1-2年后会产生耐药性。在对EGFR抑制剂耐药的患者中，50%的耐药与突变有关。第三代EGFR靶向药物可结合EGFR敏感突变和突变位点，抑制突变引起的肿瘤耐药。然而，第三代靶向药物也不可避免地产生耐药性，而耐药性的原因是耐药性突变。第四代靶向药物可以解决第三代靶向药物耐药问题，但目前市场上还没有药物。国内首个第四代药物ES-072处于临床I期。适应症包括存在EGFR耐药突变、EGFR耐药突变患者。

上市药品介绍

1、吉非替尼（易瑞沙）

吉非替尼由阿斯利康开发，用于靶向 EGFR。2002 年首次获得 PMDA 批准，随后获得 FDA、EMA 和 CFDA 的批准。它是第一个上市的 EGFR-TKI 抑制剂。吉非替尼作为单药用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性患者的一线治疗。最常见的药物不良反应是腹泻和皮肤反应（包括皮疹、粉刺、皮肤干燥和瘙痒），一般在服药后的第一个月内出现，通常是可逆的。预防措施包括间质性肺病、肝毒性、胃肠道穿孔、严重或持续性腹泻、眼部疾病包括角膜炎、大疱性剥脱性皮肤病。

除国内进口外，只有齐鲁药业（海南）有限公司有批文并通过一致性评价。吉非替尼2016年国内销售额达12亿元，位居国内EGFR销售额之首。目前，国内已有25家企业申请仿制。

2、埃洛替尼（微量，）

厄洛替尼由基因技术（被罗氏收购）和安斯泰来开发。它于 2004 年首次获得 FDA 批准，随后获得 EMA、FDA 和 CFDA 的批准。它是第一代 EGFR-TKI 抑制剂。厄洛替尼作为单药适用于既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性患者。最常见的药物不良反应：皮疹、腹泻，大部分为Ⅰ/Ⅱ级，可控，无需干预。注：间质性肺病；腹泻、脱水、电解质紊乱和肾功能衰竭；脑血管意外；血小板减少症引起的微血管溶血性贫血; 肝炎，肝功能衰竭; 肝功能异常和肝损伤患者；大疱性或剥脱性皮肤变化；眼疾等。

厄洛替尼仅在国内进口，目前有30家公司正在申请仿制。2016年厄洛替尼国内销售额达到4亿元，吉非替尼国内销售额远超厄洛替尼，国外则相反。造成国内外销量差异的原因在于，除了吉非替尼在国内首次上市外，国内外指南中的推荐顺序也存在差异。CSCO原发性肺癌诊疗指南（2018)：推荐的一线治疗顺序为吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼和阿法替尼。NCCN(2018.v 4) ：推荐的一线治疗顺序是厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和奥希替尼。

3、 ()

埃克替尼靶向 EGFR。由贝达制药开发，2011年6月7日获得CFDA批准，是第一代EGFR-TKI抑制剂。埃克替尼单药适用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性患者的一线治疗。适用于既往至少一种化疗方案失败后局部晚期或转移的治疗。既往化疗主要是指以铂类为主的联合化疗。最常见的药物不良反应：皮疹、腹泻、转氨酶升高，多为I/II级，一般在服药后1-3周内出现，通常是可逆的，无需特殊处理即可自行消失. 注意事项：间质性肺病、肝毒性、腹泻、恶心和呕吐。

埃克替尼是中国首个自主研发的EGFR-TKI抑制剂。2016年国内销售额达到7亿元。虽然不如吉非替尼，但远远超过厄洛替尼。

4、阿法替尼（吉特里）

阿法替尼由勃林格殷格翰公司开发，2013年首次获得FDA批准上市，随后获得EMA、PMDA和CFDA的批准。它是第二代 EGFR-TKI 抑制剂。阿法替尼用于EGFR外显子19缺失或外显子21()置换突变的一线治疗。最常见的药物不良反应：腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒。注意事项：腹泻、大疱性剥脱性皮肤病、间质性肺病、肝毒性、角膜炎。

阿法替尼仅国产，2017年获批上市，目前有19家企业申请仿制。由于二代药物的副作用比一代药物大，而且不能解决一代药物的耐药性问题，目前二代药物并不乐观。

5、奥西替尼 (,,)

奥希替尼由阿斯利康公司开发，2015 年首次获得 FDA 批准上市，同时也获得 EMA、PMDA 和 CFDA 批准上市。它是第三代 EGFR-TKI 抑制剂。奥希替尼适用于在EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性成人患者的治疗，并已通过检测确认存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性成人患者。最常见的药物不良反应：腹泻、皮疹、皮肤干燥和指甲毒性。注：突变阳性，间质性肺病，QTc间期延长，心肌收缩力改变。

AURA研究结果显示，客观缓解率为66%，6个月以上疾病缓解率为78%，疾病控制率为91%，无疾病进展生存期9.7个月. 中国亚组：客观缓解率59.7%，缓解持续时间（3个月以上）89.9%，疾病控制率88.2 %。奥希替尼可以克服一、二代后出现的耐药性，但奥希替尼使用一年后会产生突变耐药。市场上尚无能够克服奥希替尼耐药性的药物。.

奥希尼为国内进口，2017年获批上市，目前尚无公司申报仿制。

6、奥莫替尼()

奥莫替尼于2016年获韩国食品药品安全部（MFDS）批准上市，是第三代EGFR-TKI抑制剂，用于治疗晚期或转移性阳性突变。该化合物最初由韩美制药开发。2015年11月，再鼎医药获得在中国（含港澳地区）的研发、生产和商业化权利。2016年5月，再鼎医药向CFDA提交了临床申请（1.1类化学药），研发代码ZL-2303。有报道称，奥马替尼在临床试验期间因严重副作用导致两名患者死亡。

正在开发的药物

参考：

1、 陈。在, 2015.CA: A 2016

2、CSCO 原发性肺癌诊疗指南（2018)

3、NCCN 非小细胞肺癌指南 (2018.v4)