马海涛：早期辅助治疗如何破局完美“组合牌”？

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手术与药物的完美结合如何？马海涛教授分享了宝贵经验。

所有临床医生都希望能够治愈和治愈早中期非小细胞肺癌，但早期患者很难真正做到根治不复发。淋巴结转移、肺癌复发甚至晚期是临床医生和患者面临的现实问题。早期完全手术切除仍是提高患者生存率的关键，术后辅助治疗是根治性手术切除的重要组成部分。

如何打出一张完美的手术治疗和辅助治疗的“组合牌”？早期患者如何治愈？“医学界”诚邀苏州大学第一附属医院马海涛教授分享学术见解和临床实践经验。

以往方案疗效有限，早期辅助治疗如何破局？

过去，手术是治愈早期或局部晚期肺癌的有效手段，但随着科学技术的发展和医学的进步，治疗方法越来越多——化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗。而肺癌患者的治疗理念也在不断变化——多学科综合治疗才能最大限度地提高患者的利益。

手术仍然是早期肺癌根治性治疗的重要组成部分。然而，临床医生必须清楚地了解患者肺癌根治术后复发的风险。术后辅助治疗尤为重要。术后辅助治疗包括化疗、抗血管生成药物联合治疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等策略。马海涛教授总结分析了不同的治疗策略：

从第一代化疗药物到现在的第三代化疗药物，化疗已经发展了20到30年。术后辅助化疗的数据不断积累和更新，但其疗效已达到瓶颈。即使是最新的第三代化疗药物也只能提高5%的存活率[1]。

研究人员也探索了化疗的联合治疗方案，结果仍然“不尽人意”。这项为期10年的III期临床试验表明[2]：与单纯化疗相比，术后化疗联合贝伐珠单抗不能延长总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。

化疗及其联合方案在术后辅助治疗中“不成功”。研究人员探讨了放疗在术后辅助治疗中的地位。本研究旨在探讨术后适形放疗 (PORT) 对接受完全手术切除的 N2 期患者的疗效和安全性 [3]。结果表明，PORT 并未显着改善 IIIA-N2 期患者的生存获益，并增加心肺毒性。

EGFR-TKI辅助治疗一直在探索中，之前的BR.19和研究都以失败告终。EGFR-TKI、EVAN等多项临床研究探索了第一代EGFR-TKI术后辅助治疗的疗效，但初步的DFS获益并未有效转化为显着的OS获益。本研究进一步优化了研究设计方案。由于其优异的疗效，结果显示奥希替尼有效降低了复发风险并显着延长了患者的DFS，确立了EGFR-TKI在辅助治疗中的地位，使其辅助靶向治疗“更上一层楼” [4]。虽然目前的OS数据还不成熟，但从公布的数据来看，

免疫疗法也是一种潜在的术后辅助治疗选择。研究结果提示[5]：与最佳支持治疗（BSC）组相比，组可以显着改善DFS，尤其是在PD-L1表达阳性的人群中。

“对于辅助靶向和免疫治疗两种策略的临床应用结果和数据，虽然没有看到OS获益，但随着随访的延长和数据的积累，长期获益的可能性更大，而未来也可能是辅助靶向和辅助免疫的时代。当然，研究人员还在做更近更深入的化疗和放疗研究。” 马海涛教授说。

研究改写中国肺癌手术领域术后辅助治疗的临床实践

靶向治疗在术后辅助治疗中的主导地位已经确立，研究结果已正式发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上。结果显示：在II-IIIA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显着延长了中位DFS（未达到vs 19.6个月，P<0.001），疾病复发或死亡风险降低83%（HR=0.17），达到主要研究终点。奥希替尼组1年和2年DFS率显着高于舒适组（97% vs 61%、90% vs 44%），3年DFS率增加了50%以上（80% vs 28%）[4]。

图 1：研究的主要终点：II-IIIA 期患者的 DFS

在总人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼组的中位DFS也显着优于安慰剂组（不达vs 27.5个月，HR=0.20 , P<0.001）. 两组1年、2年、3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%、79%分别为 41%。辅助治疗组的患者显着受益。

图 2：研究的次要终点：总体人群中的 DFS（IB、II 和 IIIA 期）

基于该研究的显着获益，国家药品监督管理局（NMPA）查询信息显示，奥希替尼的新适应症用于肿瘤切除术后EGFR突变阳性患者的辅助治疗。状态已更改为“已完成批准-待认证”。这意味着该适应症在中国正式获批，奥希替尼是目前唯一获批用于辅助治疗适应症的EGFR靶向药物。

“在临床实践中，我们需要对所有可手术患者进行EGFR突变检测，并根据他们的分子检测报告制定不同的治疗策略。如果是符合适应症的患者，即EGFR突变阳性，我们可以使用第三种一代EGFR-TKI，使用作为辅助治疗策略；如果EGFR突变患者为阴性，可以使用辅助化疗，未来也可以使用免疫治疗。奥希替尼也应该积极探索更多的可能性，包括新辅助靶向治疗.” 马海涛教授说。

随着奥希替尼术后辅助治疗适应症的正式获批，我国早期肺癌的治疗模式发生了革命性的变化，突破了根治性手术的标准治疗模式，术后序贯靶向药物治疗可进一步提高功效。

奥希替尼帮助更多早期肺癌患者达到“治愈”的终极目标

在肺癌诊疗快速发展的今天，患者不仅需要延长生存时间，更需要高质量的生存。因此，靶向治疗可能对担心化疗副作用、不能耐受化疗的患者更友好。奥西替尼安全性好。大多数不良反应 (AE) 是轻微的，即 1-2 级。3级及以上AE发生率低，不存在导致死亡的治疗相关AE（表1）.

表1. 患者不良反应

马海涛教授说：“作为临床医生，最大的希望是能够治愈早期肺癌患者。我们治疗病人有两个目的——长寿和高质量的生活。如果只是为了5%的OS，去选择辅助化疗让患者忍受化疗的毒副作用似乎“得不偿失”。因此，我们必须选择更好、更安全的治疗方法。研究为患者提供的新治疗模式是安全有效的，是早期肺癌患者的治愈方法。未来的道路是可以预期的。”

专家简介

马海涛教授

参考：

[1]。中国临床肿瘤学会，中国抗癌协会肺癌专业委员会。早期肺癌围手术期治疗专家共识[J]. 循证医学。2019,19(4):193-199.

[2]。HA、SE、SM 等。with or in with non-cell lung (): an open-,,,, 3 [J]., 2017:.

[3].An，post-(PORT) 到无 PORT，在非细胞肺 () 和 N2：结束 (IFCT-0503，英国 NCRI，SAKK)。

[4]. Yi-Long Wu et al. 如 (pts) 与 IB–IIIA EGFR (), NEJM 2020.

[5].: PD-L1– 中 vs-as -line 的 OS。时间：2020 年在肺上。28-31, 2021. FP13.03.