一下奥希替尼的耐药问题有哪些方法？有一些方法

结合过去一年的研究和患者的实际情况，盘点奥希替尼的耐药性。有一些方法来自草根。

一、 有耐药趋势，有什么办法可以延缓复发

靶向耐药不是一天就能搞定的，所以我们要抓住初期有征兆的时间段，做点什么来延缓全面复发。患者常有咳嗽、胸痛等新症状，或症状加重，或定期复查时肿瘤指数CEA持续升高，复查时影像学焦点可能不变或略有增加，可称为“缓慢耐药”阶段。

对于这个有阻力趋势，但没有实际确定阻力的时候，我们可以采取一定的措施来延迟阻力，并给出几种解决方案：

1、奥西替尼增加，高达

我们临床上使用的药物都有一定的剂量——效果是正相关的，即剂量越大效果越好，当然副作用也会增加，我们每天使用的剂量介于效果和效果之间。毒性。达到最佳平衡点。但这也意味着增加用量可以在一定程度上提高药物的疗效。这在一些小样本研究中形成对比，比 80mg 更有效（87%：67%）。【1】

NCCN 指南中推荐使用奥希替尼，用于治疗最困难的脑膜转移药物，因此身体建议的剂量是可以耐受的。这种缓解方法在很多基层患者身上经常使用，而且有拖延的趋势。但延迟时间因人而异。

2、奥西替尼加化疗

耐药的本质是体内对奥希替尼敏感的细胞减少，其他类型的细胞成为主要原因。当无法检测到什么类型的细胞时，杀死所有细胞的化疗可以帮助您稳定病情。对此，国内肺癌专家韩宝辉教授[2]进行了同样的随机对照研究。99 名患者被随机分为两个队列。一是EGFR靶向药物处于缓慢耐药阶段，在靶向的基础上加入化疗。有针对性的组合模式；第二，在缓慢耐药阶段继续使用单药靶向，在进展明确后改变靶向序贯化疗模式。结果表明，组合模型的 PFS 优于序列模型，

甚至有很多患者会在靶向治疗有效的情况下间歇性地接受化疗。抑制“不安分”的异质细胞。对此没有研究支持，仅供个人参考。

3、奥奇替尼加抗血管药物

如贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼（出血患者慎用）。抗血管药物可调整肿瘤病灶内紊乱的血管，使药物更好地进入肿瘤深部，从而增强疗效。上述国内学者进行的小型临床研究表明，奥希替尼耐药后，加阿帕替尼，与直接替代化疗相比，PFS更长，可达2倍（10.5:4.May）。

当然，在耐药趋势下，有经济实力的患者可以开始第二轮基因检测。

二、有明显的耐药性，如何处理

以上手术对于患者朋友来说，会延迟一定的无复发时间，但是很难长期维持，所以最终会进入耐药阶段，即CT明确提示病灶明显扩大或出现新的病灶。在这个阶段，我们需要处理什么？

首先，请快速进行基因检测（验血更快，组织检测更准确）。需要提醒的一件事是，基因检测结果需要 1-2 周才能出来。在此期间，不要闲着。大多数临床医生都会推荐化疗，如果不排斥化疗，体质好的人，真的应该积极化疗。当然，目标患者群中也有一些患者对化疗非常耐药，不打架。对于这类患者，现阶段使用+模型，比如上面提到的模型。一句话，别等了。

1、主要病灶尚有效，但有寡转移，可继续靶向+放疗新的转移病灶

什么是“”，是指数量较少，1-2个新的转移灶，如转移至脑、骨、肾上腺等；但还有一个很重要的前提，就是主要病灶还是有效的，比如肺部病灶没有增大、稳定甚至缩小，而是出现了新的转移。在这种情况下，可以采用局部治疗的新思路，在继续靶向治疗的前提下，对寡转移进行局部放疗。这是指南中的共识。

2、基因检测显示患者有二次突变

在对奥希替尼耐药患者的基因检测中，继发突变是常见的耐药突变，占15%-20%。有顺势突变和转化突变，其中大部分是顺势突变。/反式突变患者，可采用奥希替尼+吉非替尼，即3代+1代治疗方案。但是，对于顺势突变的主要耐药人群，西妥昔单抗（爱必妥，国内老药，医生都知道）+布加替尼（EGFR/ALK靶向药），目前国内没有市场，可以买正品也可以买香港仿制药），下图是顺势疗法治疗耐药患者的案例。

患者为 62 岁女性，接受化疗-第一代 EGFR 靶向治疗-奥希替尼治疗-奥希替尼耐药-发现/顺势疗法突变-使用布加替尼（90mg/天）+ （/月），经过一次治疗一个月，患者呼吸困难明显改善，病灶缩小。

当然，除了其他类似的对二次突变不敏感的第三代靶向药物，比如，等等，也可以根据敏感谱，1-3代组合解决。

3、基因检测发现MET扩增

MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%，也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。如果检测到MET扩增，治疗方法是通过奥希替尼+MET抑制剂的方法（可以使用克唑替尼，或者可以找到卡博替尼的仿制药。沃利替尼明年将在中国上市。沃利替尼可能是首选）。

以下患者在奥希替尼耐药后进行MET扩增检测，使用奥希替尼+克唑替尼，再次出现耐药后使用卡博替尼+奥希替尼。

4、基因检测检测其他旁路基因激活

在奥希替尼耐药的患者中，也可以检测到其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例较小，但目前已有实际案例发生。一旦检测到，EGFR靶向药物+旁路基因抑制剂的组合即可用于治疗。

5、 阻力也可能是由于小细胞转化

在我们长期用药的推动下，肺癌也可能发生病理性转变，如从肺腺癌或肺鳞癌转变为小细胞肺癌，部分转变。如何找到它？参考终点有3种方式：（1）肿瘤标志物NSE指标异常升高；（2）基因检测发现RB1和TP53突变；（3）其他病灶对治疗有效，唯一病灶（可以是新病灶）异常增大，生物学行为与其他病灶细胞不同。在这三种情况下，要高度怀疑小细胞肺癌的转化当然，最后的确认还是需要病理活检，一旦确认，就有转化，

6、如果没有发现继发耐药突变基因，化疗是首选治疗方案，单独免疫不是一个好的选择

尽管靶向免疫的发展如火如荼，但对于奥希替尼耐药的患者，在没有继发耐药基因的情况下，坦率地说，严重的是，化疗是迄今为止首选和最有效的治疗方法。. 腺癌患者使用培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗，鳞癌患者可以使用吉西他滨/紫杉醇+铂。当然，化疗联合PD1也是可以的，有效率可达50%。

有人问，用PD1/PDL1可以免疫吗？如果没有强有力的理由支持，比如PDL1高表达，TMB高，不建议单独使用免疫，因为有无效和超进展的可能。

7、PD1/PDL1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼

由于单独免疫是有风险的，因此可以使用联合免疫程序。免疫+抗血管的组合对多种癌症有效，甚至在肺癌一线，在小样本的初步结果中也取得了不错的效果。因此，它也用于挑战奥希替尼耐药性。有很多成功案例和临床研究数据。但是，我也看到过使用这个方案的患者效果不佳，仍然进展迅速，并不是万能的。

2020年6月，中国学者发表了PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界临床研究结果。总有效率31.9%，疾病控制率（DCR）89.9%。其中包括16例EGFR突变阳性患者。这16例患者靶向耐药后，使用PD1联合抗血管化的有效率为18.8%。

8、 改用其他治疗，以后还是可以改回使用奥希替尼的

在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转为化疗。研究发现，化疗可使患者再次对靶向药物敏感。一项研究回顾性分析了 17 例/21 例突变患者。奥希替尼挑战的既往治疗线中位数为 5，奥希替尼的 ORR（15 例疗效可评估）为 33%。DCR 为 73%。另外两名患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者头痛和恶心明显缓解。

9、双抗药JNJ-6372+第三代EFGR-TKI药物

这个方案写晚了，不是因为效率不高，而是目前国内没有市场，但是有临床试验可以参与，有病友可以积极寻求参与。这是一个非常新颖的想法。JNJ-6372 是一种双重抗 EGFR 和 MET 药物。每个人都不熟悉它。简单理解为奥希替尼的兄弟。因此，这种药物组合基本上是MET通路抑制剂+西妥昔单抗类药物+奥希替尼，三种靶向力量的组合。结果真的很不错。

在 2020 年 ESMO 会议上报告的研究中，使用了奥希替尼耐药患者的联合治疗。45例患者总有效率可达36%，疾病控制率可达60%。16例病情缓解的患者中，仍有14例仍在临床治疗中。

三、未来可能的希望

1、EGFR突变，开始使用一代+三代

这是ASCO今年新发布的新思维测试。主要是基于三代耐药后的继发突变对第一代敏感，第一代耐药后的突变对第三代敏感。换句话说，肿瘤细胞在我们的药房里。做跳跃，一代和三代是相互替代的。那么如果我们一开始直接用一代+三代，屏蔽它的跳跃方式，会不会延长有效时间呢？

有学者沿着这个思路设计了这样的临床试验，但是在ASCO报告的时候数据还没有完全成熟。从影像学评估的缓解情况来看，88.9%的病灶缩小达到客观缓解；所有病例（100%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，病情稳定3例。PFS 和总生存期 (OS) 数据在报告时尚未成熟。中位随访时间为 15.3 个月，33% 的病例达到 PFS 终点，估计中位 PFS 为 22.5 个月。

同时发现，联合治疗2周后，88%（15例）患者血清中检测不到EGFR+，清除率接近100%。随访至第 8 周，未检测到 EGFR+。这表明几乎所有的EGFR-TKIs联合治疗都具有持久且完全的血浆EGFR清除。

因此，我们期待本研究后续成熟的数据报告，可能会开创一种新型的治疗思路！

2、HER3单克隆抗体U3-1402

EFGR的别名也叫HER1，HER3是HER1-4家族的一员，近两年逐渐被发现具有一种药物的价值。U3-1402是一种靶向HER3的ADC型单克隆抗体药物。在一项对 57 例 EGFR 突变肺癌患者的研究中，之前均接受过 EGFR TKI 治疗，86% 接受过奥希替尼治疗，90% 接受过含铂化疗，40% 接受过免疫治疗，治疗线数中位数4、27例（27%）脑转移。所有患者每三周接受一次 U3-1402 5.6mg/kg。总有效率25%，疾病控制率70%，中位缓解持续时间6.9个月。在EGFR突变、EGFR突变、MET基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合和突变。因此，该药有望成为解决奥希替尼的新药。

3、两种有前景的第四代EGFR靶向药物

过去的2020年，在世界知名会议报道的药物中，三个堪称第四代EGFR-TKI的药物展现出巨大的潜力，值得期待。然而，它们仍处于早期试验阶段，成为成品药还需要时间。

（1）BLU-945是第四代EGFR-TKI药物，专门针对奥希替尼耐药和其他由奥希替尼耐药/共突变引起的T90M耐药突变。研究结果表明，在同种异体移植小鼠模型中从奥希替尼耐药患者的EGFR del//突变肿瘤细胞系制备，每天两次口服BLU-945/kg，肿瘤明显缩小。

（2）：上面报道了一种用于共突变的第四代靶向药物，其分子式是最近公布的。如上所述，继发性EGFR突变是奥希替尼的主要耐药机制，约占21% . 它是一种ATP竞争的非共价抑制剂，与EGFR的αC-in构象结合，体外肿瘤细胞系和小鼠实验表明，它对EGFR 719S,,, Del 19/,/, Del 19// 和// 突变具有显着的抗肿瘤作用。

期待新药新思维的不断加速。

参考：

1. As -Line of EGFR-Non--Cell Lung .2. (TKI) With or for With Lung and --TKI: A.