单次低剂量靶向贝伐珠单抗输注治疗类固醇难治性脑坏死成人患者

美国肯塔基州 R、J、S 等人于 2022 年 4 月 15 日在线发表了《单次低剂量靶向贝伐单抗输注治疗成人类固醇难治性放射性坏死》杂志 : A II open -标签前瞻性临床试验。低剂量与-的：a II open-》

(doi: 10.3171/2022.2..).

目的：

对于难治性脑放射性坏死 (RN) 的安全、快速和有效治疗的需求尚未得到满足。这项前瞻性单臂 II 期试验的目的是评估类固醇难治性脑放射坏死 (RN) 成人患者血脑屏障破坏 (BBBD) 后单次低剂量靶向贝伐单抗输注的安全性和有效性。

脑辐射坏死 (RN) 是一种破坏性的皮层下白质脱髓鞘疾病，可导致使人衰弱的头痛、反复发作、局灶性神经功能缺损和皮层下神经认知障碍（ 、 、 和 .）。在接受立体定向放射治疗 (SRT) 或立体定向放射外科手术 (SRS) 后，多达 20% 的患者会出现放射性坏死 (RN)。除了恶性脑肿瘤外，放射治疗越来越多地被用作良性疾病的非侵入性治疗，例如动静脉畸形 (AVM)、癫痫和脑膜瘤。随着 SRT/SRS 治疗次数逐年增加，有脑 RN 风险的患者数量可能同时增加。大多数患者的症状可以通过药物控制，但严重的患者需要联合治疗，例如己酮可可碱、维生素 E、高压氧、手术切除或激光间质热疗（、E、、、或.）。然而，多达 40% 的患者会出现现有治疗难以治愈的严重症状。

血管内皮生长因子 (VEGF) 被广泛认为是脑放射性坏死 (RN) 的根本原因。 VEGF 的过量产生，受体家族的激活，放大了毛细血管渗漏、局灶性脑水肿和局灶性缺血的炎症级联反应，导致白质坏死和外周血管源性水肿，并伴有相关的颅内占位效应 (VEGF a of that of, , 和 , 在和质量中。)。静脉内（IV）注射重组人源化小鼠单克隆抗体贝伐单抗（贝伐单抗）是治疗难治性脑 RN 的新兴疗法，通常使用 5.0 - 10.0 mg/每 2 - 3 周进行一次 kg IV，连续 2 - 6 个周期。虽然之前的研究主要集中在多周期静脉注射贝伐单抗方案，但一个根本性的挑战仍然存在：如何将一个 149 kD 的大分子转运出体循环并穿过血脑屏障（BBB），然后直接转运到RN 焦点周围的白质。

在可渗透性血脑屏障破坏 (BBBD) 之后，将靶向贝伐单抗动脉内输注到受影响的大脑区域可能是一种有吸引力的解决方案。动脉内 (IA) 贝伐单抗可快速根除 VEGF，快速解决 RN 的微血管病变和症状，同时最大限度地减少已知的全身毒性，包括颅内出血、不受控制的高血压、胃肠道穿孔、静脉窦血栓形成、伤口裂开和肺栓塞。

我们之前在渗透性 () 血脑屏障破坏 (BBBD) 输注后立即用单剂量 2.5 mg/kg 靶向贝伐单抗治疗了 2 名顽固性脑 RN 儿童。炎症相关症状和 MRI 结果在 3 年后完全消失，8 年后没有复发（未发表的数据）。这些令人鼓舞的结果促使我们在 10 名被诊断患有顽固性脑 RN 的患者中设计了这项前瞻性临床试验。

本研究的主要目的是评估单次靶向低剂量贝伐单抗输注的安全性和 MRI 疗效。我们的次要终点包括头痛、类固醇使用、功能状态和神经认知缺陷后遗症的变化。我们确定，如果 3 名或更多患者（即 ≥30%）表现出阳性影像学反应，该试验的结果将提供对因果关系和样本量的稳健分析，以增加在多个地点的患者招募 OK（事后和规模） .

方法：

在 2016 年 11 月至 2018 年 1 月期间，对 10 名激素难治、影像学证实的脑放射性坏死成年患者进行了为期 12 个月的治疗后随访。血脑屏障破坏（BBBD）后立即给予贝伐单抗2.5 mg/kg进行一次性靶向动脉内灌注。

所有入组患者都神志清醒，能够在没有合法授权代表的情况下提供书面知情同意书。在基线测量 4 周后，患者被带到介入性血管神经放射治疗组，其中对同侧颈内动脉或椎动脉进行了插管（有关程序的描述，请参见在线附录）。确认性血管造影后，通过以最佳速率注射温 (37°C) 25% 甘露醇 30 秒进行渗透性 BBBD。 BBBD 后立即动脉给予贝伐单抗 2.5 mg/kg 超过 10 分钟，在此期间，动脉收缩压保持在 120 毫米汞柱 (mm Hg) 以上或术前基线时高于 120 毫米汞柱。患者在复苏室密切监测 2-4 小时，然后在过渡病房过夜，第二天出院回家。

主要结果包括安全性和病灶体积减少 >25%。这些图像由一位经过委员会认证的神经放射科医生分析，他们不了解预审诊断和治疗状态。次要结局包括头痛、类固醇使用、功能状态和无神经认知后遗症的变化。比较分析采用精确检验、Mann-u检验、线性混合模型、符号秩检验和重复测量单向方差分析。

结果：

10 名成年人（平均值 ± SD [范围]，年龄 35 ± 15 [22-62]）参加了这项研究。没有患者死亡或经历贝伐单抗的严重不良反应。在 3 个月时，80% (95% CI 44%-98%) 和 90% (95% CI 56%-100%) 的患者分别显示放射坏死 (RN) 和血管源性水肿体积减少 25% 以上。 8 名没有 RN 复发的患者在 12 个月时 RN 体积减少了 74%（中位数 [范围] 76% [53%-96%]，p = 0.012)，脑水肿体积减少减少 50%（中位数 [范围] 70% [-11% - 83%]，p = 0.086)，头痛减少 84%（中位数 [范围] ]92% [58% -100%], p = 0.022)。试验结束时只有 1 (10%) 名患者依赖类固醇。16 项神经认知测量中的 12 项 (75%) 得分增加，因此支持一种白质恢复模式。两名 (20%) 患者经历了放射性坏死 (RN) 复发，分别在贝伐单抗输注后 10 个月和 11 个月需要进一步治疗。

图 3. 从基线（A、E、I 和 M）到单次低剂量靶向输注贝伐单抗（D、H、L 和 P）后 24 个月的代表性系列轴向 MR 图像，RN 体积逐渐减退，外周血管性脑水肿。患者 2 的 T1 加权对比增强图像显示右额 RN (A-D)，T2 加权图像显示外周血管源性脑水肿 (E-H)。患者 6 显示右侧颞叶 RN (I-L) 和血管源性脑水肿 (M-P)。这些图像（D、H、L 和 P）是在试验完成后 1 年（贝伐单抗注射后 24 个月）获得的，并在签署患者同意书后进行复制。

讨论

据我们所知，目前的研究是单剂量靶向贝伐单抗治疗脑放射性坏死 (RN) 的首个前瞻性临床试验。这些结果表明，一次性 IA 输注可能是实现持久临床和影像学改善的有效选择，而无需在数周至数月内进行多次静脉输注。获益较早，大多数患者在 6 周时头痛评分有所改善，在 3 个月时影像学反应呈阳性。 80% 的患者在试验完成后继续改善。类固醇使用趋势和功能状态均表明有所改善，但在我们的小队列中均未达到统计学意义。

在探索性分析中，患者表现出增强的信息处理速度、计划和视觉空间构建，与基线相比，错误检测和记忆召回有可靠的改进，从而支持皮质下功能障碍和白质恢复模式的逆转（-、、和， with in 和 with , of )。尽管 2 (20%) 名患者在治疗后的前 24 小时内经历了短暂的 4 级中度放射不良事件 (AE)，但没有明显的认知能力下降，也没有患者死亡或发生已知的全身性贝伐单抗 SAE（严重不良事件）。

我们假设在 BBBD 后单次靶向输注贝伐单抗将提供大规模的 VEGF 活性阻断，并最大限度地破坏细胞损伤和血管源性水肿的正反馈回路，同时避免全身毒性。由于 VEGF 的上调被广泛认为是病理生理学中的关键事件，因此抗 VEGF 治疗现在是脑 RN 治疗的主要焦点。在我们之前的研究中，2 名儿科患者在 IA 注射贝伐单抗后 8 年内表现出渐进的临床和 MRI 改善（未发表的数据）。自 2013 年以来，我们用相同的方案治疗了大约 25 名类固醇难治性 RN 成年患者，发现大多数患者的 MRI 持续延长且症状有所改善（未发表的数据）。

用于脑 RN 的贝伐单抗

越来越多的关于多剂量静脉注射 (IV) 贝伐单抗有效性的报告，包括最近的一项荟萃​​分析显示，在多次全身给药后，大多数患者取得了成功的结果。然而，多次静脉注射贝伐单抗的严重毒性已得到充分证明。此外，尽管尚未进行研究，但假设两者对脑 RN 的治疗同样有效，并且患者和医疗保健提供者的偏好可能更倾向于单次动脉内 (IA) 输注而不是多剂量循环IV 方案，.此外，成本可能是另一个显着影响患者和护理人员偏好的因素。 7.5 mg/kg 贝伐单抗 4 周期静脉注射方案比本试验中施用的单次 2.5 mg/kg 剂量高 12 倍。最近的一项成本分析表明，在多形性胶质母细胞瘤患者中，IA 途径比 IV 贝伐单抗节省 58% 的成本。单剂量方法的潜在成本优势值得进一步研究。

目前的研究尚未证明哪种方案更优：与持续数月的多周期 IV 方案相比，IA 的一次性侵入性手术的长期疗效、风险和成本。需要一项两臂、多中心、3 年随访、协作随机试验，比较单剂量 IA 与多剂量 IV 贝伐单抗在脑 RN 患者中的疗效、风险和成本效益。这些治疗。通过设置 α = 0.05，并假设成本效应大小为 0.5，我们使用事后功效分析确定每组需要 64 名患者才能达到所需水平<@ 统计0.80 的幂。假设长期疗效的效应量为 0.25，我们估计每组需要 264 名患者，或总共 528 名患者。

贝伐单抗是一种高分子量 () 单克隆抗体。人们普遍认为，与静脉内给药相比，IA 输注显着增加了对脑组织的药物输送，减少了外周循环中的体积稀释，并减少了脑化疗和基于锝对比剂的临床研究中全身代谢的首过降解。相比之下，IA 途径将水溶性物质的剂量增加了 5 倍，脂溶性药物的剂量增加了 50 倍。直接在 IA 输注之前的 BBBD 进一步增强了药物输送 血脑屏障的选择性渗透性阻碍了许多药物进入大脑，尤其是大分子药物。越来越多的动物模型和人体证据表明，渗透性 BBBD 后脑组织中高分子量分子（包括单克隆抗体）的浓度显着增加。

IA 输注后 BBBD 的安全性可能是患者和医疗保健提供者关心的问题。经过 30 年的研究，现在普遍认为渗透性 BBBD 联合 IA 化疗是可行和安全的，并且在多个中心的并发症发生率较低。大约 6% 的癌症患者可能会在 BBBD 后 24 小时内出现癫痫发作，但这种影响是短暂的，完全恢复是正常的。 IA 靶向贝伐单抗本身在恶性脑肿瘤患者中的耐受性良好，剂量高达 15 mg/kg，即使在多阶段 IA 周期中重复使用也不会引起直接的神经毒性。我们预计未来的研究将证明 IA 贝伐单抗在脑 RN 患者中具有类似的安全性。

RN 复发

已有多份报告称，多剂量静脉注射贝伐单抗患者的 RN 有所改善，但仅在数周至数月后复发。在最近的一项随机对照试验中，由于停药后 RN 复发，11 名患者中有 3 名 (27%) 需要再次接受静脉注射贝伐单抗。同样，在本研究中，2 名 (20%) 患者在表现出初步改善后出现 RN 复发。第一位复发患者是我们队列中年龄最大的患者（62 岁），也是唯一一位在入组大规模热疗前接受 4 次非甾体治疗（己酮可可碱、维生素 E、高压氧和激光过渡期）的 RN 患者。老年是脑 RN 的一个已知风险因素，在未来的研究中可能会被揭示为 RN 复发的风险因素。第二名患者之前接受过分期伽玛刀放射外科手术（总剂量 44.0-Gy），用于治疗右侧额叶大 AVM，导致我们队列中有大量坏死体积（23.3 cm3)和血管源性脑水肿体积第二大（213.0 cm3)。此外，患者体重倒数第二（59.0 kg），并因此接受了相对较小剂量的贝伐单抗。由于贝伐单抗独特的大小和脑内动脉血流，基于体重的给药可能对靶向贝伐单抗治疗无益。一项脑部化疗研究表明，使用半球剂量来预测毒性，不是有那个剂量，不是对身体的剂量。

此外，脑血流量随着年龄、先前切除和放射剂量（流量随年龄、 和剂量）而减少。我们认为，对于具有高风险特征的患者，例如高龄、较高的照射剂量、既往手术或脑部有坏死病变和外周血管源性水肿的患者，可能需要增加剂量以确保足够的组织输送（可能是在具有高风险的情况下，例如年龄、剂量、或和跨度 a 。）。另一个需要考虑的问题是血脑屏障本身，以及实现均匀化学诱导破坏的内在挑战。来自人类和动物研究的证据表明，由于个体之间先天的生理差异，人工诱导的 BBBD 的程度和持续时间可能不一致。可以想象，本试验中观察到的 RN 复发至少部分继发于脑 BBBD 功能不全。

结论：

据作者所知，作者首次证明，在 12 个月的治疗后，单次低剂量靶向贝伐单抗注射可使 80% 的患者获得持久的临床和影像学改善，并且没有单一的不良反应贝伐单抗引起的事件。这些研究结果强调，靶向贝伐单抗可能是一种有效的一次性治疗成人脑放射性坏死（RN）的方法。需要通过随机对照试验进一步确认动脉内途径与传统的多循环静脉内给药方案的比较。临床试验注册号：()。

单次低剂量靶向 IA 贝伐单抗输注似乎是难治性脑肾病患者安全有效的治疗选择。在这项前瞻性试验中，80% 的患者经历了持续到试验结束的早期获益，没有直接归因于贝伐单抗的 AE 或 SAE。需要一项对照、前瞻性、随机临床试验来确定一次性低剂量 IA 方案是否比传统的多周期全身静脉注射贝伐单抗方案更安全、更便宜且同样有效。脑 RN 的替代方案。

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