EGFR-TKIs一线治疗非经典突变患者的疗效有限(组图)

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图2.EGFR-TKI一线治疗非经典突变患者的PFS

由于EGFR非经典突变发生率较低，对其大规模研究有限，但从现有证据不难看出，第一代EGFR-TKI治疗晚期患者疗效有限。 EGFR非经典突变，阿法替尼可作为EGFR非经典突变患者更有希望的治疗选择。

“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长期生存获益1.与二线治疗相比，奥希替尼一线治疗后耐药机制不明

与二线奥希替尼治疗相比，大多数患者在奥希替尼一线治疗后并未发现明确的耐药机制。2020年发表的一项小样本研究比较了奥希替尼在一线和二线治疗后的耐药谱[21]，结果显示，在奥希替尼一线和二线治疗后，分别有59%和26%的患者耐药机制尚不清楚。最近发表的系统评价[22]全面总结了奥希替尼的耐药机制，奥希替尼一线和二线治疗后耐药机制不明的患者比例分别为34%-50%和5%。~15%（图3)），再次证实奥希替尼一线治疗的耐药机制复杂，且耐药机制不明的患者比例高，给患者选择后线治疗带来困难，导致靶向治疗应用有限，多数患者后续治疗以化疗为主[23]。但1/2代EGFR-TKI在一线治疗耐药后的突变率约为50%-73%[24-27]。奥希替尼可作为二线治疗序贯使用。因此，为了最大限度地延长靶向治疗的时间，延缓耐药，延长生存期，1/2代TKI继以3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。. 大多数患者的后续治疗是以化疗为主的方案[23]。但1/2代EGFR-TKI在一线治疗耐药后的突变率约为50%-73%[24-27]。奥希替尼可作为二线治疗序贯使用。因此，为了最大限度地延长靶向治疗的时间，延缓耐药，延长生存期，1/2代TKI继以3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。. 大多数患者的后续治疗是以化疗为主的方案[23]。但1/2代EGFR-TKI在一线治疗耐药后的突变率约为50%-73%[24-27]。奥希替尼可作为二线治疗序贯使用。因此，为了最大限度地延长靶向治疗的时间，延缓耐药，延长生存期，1/2代TKI继以3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。. 1/2代TKI后3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。. 1/2代TKI后3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。.

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图3. 一线和二线治疗后对奥希替尼的耐药机制

2.一线阿法替尼继以二线奥希替尼为经典EGFR突变患者带来长期生存获益

EGFR经典突变患者一线治疗耐药后突变率高于非经典突变患者，奥希替尼序贯治疗的生存获益更显着。适用于二线序贯奥希替尼治疗。该研究是世界上第一个评估经典EGFR突变患者靶向治疗顺序的真实世界研究[29]。2020年公布的最终结果显示，阿法替尼+奥希替尼的中位治疗时间达到27.7个月，总体人群的中位OS为37.6个月。亚组分析显示，阿法替尼继以奥希替尼对突变患者和亚洲患者更有利，中位 OS 分别为 41.6 个月和 44.8 个月，

日本既往研究报道[30]，阳性患者中阿法替尼继以奥希替尼的疗效优于第一代EGFR TKI继以奥希替尼，阿法替尼组的ORR和DCR明显更高。高于第一代 EGFR TKI 组 [82.9% vs 53.9% (P=0.0065）; 91.4% vs 7 1.1% (P=0.032）]。与第一代EGFR TKI组相比，阿法替尼组的中位PFS延长(15. 6 个月 vs. 8.9 个月，P=0.195） . 最近发表的一项回顾性研究[31] 包括 38 名先前接受过 1/2 代 EGFR 的经典 EGFR 突变患者 - TKIs治疗后的EGFR突变，评价1/2代EGFR-TKI继以奥希替尼治疗的疗效，并探讨既往EGFR-TKI治疗对奥希替尼疗效的影响。A组8例患者，接受阿法替尼+奥希替尼治疗，B组30例患者入组，接受第一代EGFR-TKI+奥希替尼治疗。主要疗效终点是无进展生存期（PFS）。结果显示A组优于B组。患者的中位PFS明显延长（未达到vs 11.0个月，P=0.018，图4）。一线治疗耐药机制分析显示，A组均为突变，除B组突变外，还有3个样本存在其他突变，

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图 4. 阿法替尼后奥希替尼 vs 第一代 TKI 后奥希替尼的 PFS

基于以上研究数据，“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长期生存获益。而“2+3”序贯疗法可能比“1+2”序贯疗法更有优势。

虽然奥希替尼二线治疗进一步延长了患者的生存时间，但一项研究[32]显示奥希替尼二线治疗的PFS达到10.1个月。但奥希替尼二线治疗后获得性耐药仍不可避免，“2+3”序贯治疗后的后续治疗应该如何？

奥希替尼二线耐药后，后线治疗前景 EGFR TKI耐药的药物研发方向主要包括以下三个：靶向EGFR驱动的耐药突变的药物，以及靶向特定分子驱动的耐药突变的药物。药物和EGFR抑制剂联合其他类型药物的治疗策略[22]。对奥希替尼二线治疗最常见的耐药机制是突变（15%）、MET 扩增（19%）和 KRAS 突变（1%）[33] 目前， 和 已被批准用于 MET 扩增的患者，已提交上市申请，EGFR-MET双特异性抗体正在全面展开[22]。对于突变，异种移植模型研究表明，布加替尼联合抗 EGFR 抗体可抑制 PC9 三重突变细胞（例如激活突变和突变体）的肿瘤生长 [22] 目前针对 KRAS G12C 突变的 AMG 510 和泛-可选择性结合SOS1的KRAS小分子抑制剂BI正在进行临床研究[34-36] 随着药物研发的不断创新，出现了大量新的药物靶点和多种联合用药。机会并显示出巨大的应用潜力。而一种可以选择性结合SOS1的泛KRAS小分子抑制剂BI正在进行临床研究[34-36]，随着药物研发的不断创新，出现了大量新的药物靶点和多种组合药物。机会并显示出巨大的应用潜力。而一种可以选择性结合SOS1的泛KRAS小分子抑制剂BI正在进行临床研究[34-36]，随着药物研发的不断创新，出现了大量新的药物靶点和多种组合药物。机会并显示出巨大的应用潜力。