数十种抗肿瘤小分子激酶抑制剂靶点-通路对应的上市药物

铭文：

在癌症的治疗中，无论是从药物的经济性还是患者的承受能力来看，小分子靶向药物已经并将成为患者的重要临床选择（虽然也很昂贵……）；本文旨在回顾近20年来FDA批准的数十种抗肿瘤小分子激酶抑制剂，进一步了解未来药物发展趋势。

FDA批准用于肿瘤治疗的数十种小分子激酶抑制剂

2020年，《柳叶刀》发表文章总结了数十种抗肿瘤小分子激酶抑制剂（见附表1），介绍了不同靶点通路对应的上市药物。虽然大部分已获批的小分子激酶抑制剂） -分子激酶抑制剂是基于延长常规化疗难以治愈的晚期癌症患者的生存期，但与细胞毒化疗相比，此类药物具有显着优势，且副作用相对较少。

小分子激酶抑制剂主要可分为多靶点激酶抑制剂和高选择性小分子激酶抑制剂（通常称为单靶点药物，但实际上“单靶点”药物很少）。多靶点激酶抑制剂通过同时靶向多种激酶发挥其抗癌活性，通常基于组织学诊断使用，无需额外的个体化患者选择。高选择性小分子激酶抑制剂，通常具有较少的靶标，在某些情况下，是细胞信号传导的单一成分；通常基于从肿瘤或血液样本中检测到的特定生物标志物相应的药物。

时间表 1：

近20年获FDA批准的抗肿瘤小分子激酶抑制剂

多靶点激酶抑制剂和高选择性小分子激酶抑制剂

NO.1~多靶点激酶抑制剂

多靶点激酶抑制剂的典型例子是索拉非尼和舒尼替尼；这两种药物都抑制 KIT 和 -α 以及多种其他靶点；它们的毒性作用与此类药物相似，主要由抑制引发。由于这些药物可能抑制多种激酶，因此多靶点激酶抑制剂的开发主要是经验性的，但也有一些例外。

例如，伊马替尼是 FDA 批准的第一个靶向 BCR-ABL 融合蛋白的小分子激酶药物，该蛋白是慢性粒细胞白血病的病因（“我不是药神”中的适应症）。同时，伊马替尼也是一种有效的KIT抑制剂，也被FDA批准与其他多靶点激酶抑制剂联合用于治疗具有KIT突变的胃肠道间质瘤。

NO.2~高选择性小分子激酶抑制剂

一些肿瘤在临床上表现出对癌基因的强烈依赖，高选择性小分子激酶抑制剂具有拮抗靶点的潜力，同时最大限度地减少可能导致剂量减少或无法忍受的副作用脱靶效应的副作用。

EGFR 抑制剂，如厄洛替尼和吉非替尼，最初是在没有特定患者选择的情况下开发的，并且在接受标准细胞毒性化疗疗效治疗的非小细胞肺癌患者中得到证实。发现部分患者获益显着（显着提高总生存期），因此EGFR突变被确定为可预测的生物标志物，最终重新定义了这两种药物。这一发现建立了一个新的范例，用于根据生物标志物的存在与否来确定使用哪种小分子激酶抑制剂。例如，这种方法被用于黑色素瘤患者的选择性突变型 BRAF 激酶抑制剂，导致几年后几种药物（、、和）获得批准。

图 1：小分子激酶抑制剂上市药物的靶点

分子筛选和不断发展的临床试验框架

克唑替尼，第一个试验从耐药性非小细胞肺癌患者中筛选了 1,500 多个肿瘤患者样本，招募了 82 名 ALK 基因重排患者。当时的问题是，晚期癌症患者通常病情恶化很快，无法等待生物标志物检测的结果。同时，招生资格等问题也给试验的开展带来了种种困难；因此，基因检测和筛查计划正逐渐得到更广泛的应用。小分子 TRK 家族抑制剂（和 ），如 NTRK 基因对应物和 PD-1 抑制剂是 FDA 批准的基于常见生物标志物而非原发肿瘤部位的治疗方法；这些疗法可以产生显着而持久的疗效，甚至会极大地改变癌症治疗的过程。当然，对于大多数具有生物标志物意义的患者群体，使用靶向小分子激酶抑制剂也需要获得批准的适应症，因为 BRAF 抑制剂（例如 ）对 BRAF 突变的黑色素瘤非常有效，但对于具有相同基因的结直肠癌突变，单药治疗效果微乎其微。

图 2：NTRK 基因融合成人和儿童的肿瘤概况

这里我想谈谈“篮子实验”。所谓篮子实验，是指无论肿瘤的位置和病理类型如何，只要患者的肿瘤携带某种标志性基因突变，就会被招募去尝试某种靶向治疗。靶向药物。比如招募所有有ALK重排突变的患者，试试克唑替尼；招募所有 HER2 扩增的患者，尝试赫赛汀；招募所有mTOR信号通路激活的患者，试试依维莫司等——只要遇到某种基因突变，都被困在篮子里，尝试同一种靶向药物。

针对小分子~未解决的问题

尽管存在超过 500 种蛋白激酶，但只有 <5% 的获批靶向药物，而且这些化合物大多是酪氨酸激酶抑制剂。目前估计，大约 40% 的癌症患者至少有一种被批准药物靶向的突变；尚未探索其他激酶在癌症中的作用。未来小分子激酶抑制剂进一步发展的方向包括：更好的治疗指标、更好的安全性、更好的药理特性、更好的获取方式（主要指脑、脊髓、睾丸等）、更好的耐受性等.

me-too/me-仍将是当前药物研发的重点，将最大可能满足当前未满足的临床需求，但不得不说me-too药物在增加小，如何找到更多的我——自然更有意义。例如非小细胞肺癌的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼，都是4-苯胺基喹唑啉衍生物，可以与ATP竞争结合EGFR，从而阻断受体激活和随后的信号转导引导。与第一代抑制剂相比，包括、EGFR在内的第二代抑制剂对EGFR的抑制活性更高，不可逆地与靶点结合，但在高度抑制野生型EGFR的同时，也会导致皮肤损伤。和更高的胃肠道毒性发生率。在此基础上，第三代抑制剂（如奥希替尼）提高了中枢神经系统的渗透性，对EGFR突变的覆盖范围也更广，对EGFR致敏和EGFR突变有显着影响。目前正在研究针对第三代耐药突变（即对第三代EGFR抑制剂耐药的突变）的第四代抑制剂，主要针对EGFR。批处理。

图 3：-EGFR 突变的治疗方法

组合药物 - 难以开发

在全球范围内，小分子激酶抑制剂的组合投入了大量资金，但获得成功批准的并不多……

实施例 1，在 MAPK 通路（例如，和，和，和）中双重阻断 BRAF 和 MEK，用于治疗具有 BRAF 突变的晚期黑色素瘤。 BRAF和MEK抑制剂联合用药的治疗指数明显优于单独的成分，因为MEK抑制剂的加入可以降低部分BRAF抑制引起的MAPK通路激活引起的毒性。

图4：示例~&双重抑制图

实施例2，已被临床证明对治疗慢性淋巴细胞白血病具有互补机制，并在2019年发表的两项II期研究中显示出高效和良好的耐受性。

联合治疗的一个主要挑战是确定生物标志物，以便根据对分子靶向药物组合的敏感性和抗性来选择患者。同时，应该说联合治疗的经济负担是非常沉重的。通常，单一靶向治疗的成本会导致无法支持...

未来发展方向

未来十年，小分子靶向抑制剂无疑将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用，并且正在尝试解决一些目前尚未解决的问题。随着分子生物学和药物人工智能的进步，将采取多种方法联合开发靶向药物。非临床试验模型的升级和更合理的临床试验设计的创新对于加速小分子的上市也至关重要。只有技术创新+多学科联合创新，才能更快地将小分子推向市场！

参考：

2020; 395: 1078–88. (20)-1

的，卷。 21月4日7月/10.1016/j..2019.03.008

第 40 章，–278(2019).

的