肺癌MET靶点：跳跃突变的驱动基因异常检测和治疗

精准治疗的出现极大地改变了非小细胞肺癌（）患者的生存和预后。MET基因异常比肺癌中的其他驱动基因变异更复杂。其中，外显子跳跃突变是确切的驱动基因，许多靶向药物已获批；MET扩增作为EGFR-TKI的主要继发耐药途径之一而备受关注。在美国癌症研究协会 (AACR) 和欧洲肺癌大会 (ELCC) 的 2022 年年会上，已经公布了多项 MET 研究的结果。【医学院】、【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授深入讲解MET基因异常检测与治疗进展，

吴一龙，肿瘤学教授，博士生导师，杰出科学奖获得者

广东省人民医院

广东省医师协会会长（）

广东省人民医院首席专家（GDPH）

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

中国胸癌研究协作组主席（）

2018-2021全球临床医学高被引科学家

2020年世界肺癌大会（WCLC）主席

广东省医学会肺肿瘤学会理事长

中国临床肿瘤学会原主任委员、指导委员会主任委员

MET失调作为肺癌的重要驱动基因，近年来相关研究进展迅速。您能否在刚刚举行的 AACR 和 ELCC 会议上分享一些关于肺癌 MET 靶点的重要更新和启示？

吴一龙教授：MET基因异常主要包括以下几个方面：一是外显子跳跃突变，被认为是肺癌的确切驱动基因；二是MET扩增，是EGFR TKI等重要的耐药机制。在少数情况下，它会驱动肺癌的发生；三是MET蛋白过表达，其在肺癌中的作用目前存在争议；四是MET基因融合，比较少见，但也是肺癌非常重要的驱动基因。

在上述4个MET异常中，最大的突破是外显子跳跃突变，多个靶向靶向药物已经获批，包括()、()和()。今年的AACR年会上又报道了两种药物，一种是恩沙替尼。该研究仅招募了 17 名外显子跳跃突变患者。样本量较小，但初步结果显示部分有效。另一种古美替尼也报道了初步研究结果，显示出良好的疗效。大量证据表明，外显子跳跃突变已成为我国重要的检测和治疗靶点。比如在今年的ELCC会议上刚刚更新的全球多中心mono-1研究的初始治疗队列中，有效率已经达到了近70%，中位无进展生存期（PFS）已超过1年，达到12.5个月，中位OS​​为25.5个月[1]。根据靶向药物的基本标准，当药物有效率超过50%，中位生存时间超过1年时，可以确认靶向药物的有效性，疗效远超标准治疗。

MET扩增是EGFR TKI耐药的重要旁路机制之一。您领导的卡马替尼联合吉非替尼是全球首个在该方向进行的开创性临床研究。该结果于2018年发表在JCO期刊上。对后续研究方向的启示。能否请您谈谈目前该领域的研发进展和方向？

吴一龙教授：早在第一代EGFR靶向药物开始应用于临床后，通过检测发现MET扩增是重要的耐药机制。该研究是与哈佛大学 Dana- 癌症研究所联合进行的，发表在 ( Cell) 上，我们此后一直关注 MET 扩增在耐药性中的作用。

2010年卡马替尼()首次进入中国后，我们提出对EGFR通路抑制后通路激活引起的耐药，应根据生物学进行双靶点治疗，即继续使用之前的联合 MET 通路抑制剂 。替尼的研究方向。顺着这一思路，我们启动了全球首个采用双药组合进行耐药后MET扩增的临床试验，即卡马替尼联合吉非替尼。这项研究有几个重要发现：首先，确定EGFR TKI耐药患者中MET扩增的发生率约为20%；其次，同时抑制这两种途径可以达到很好的疗效。吉非替尼联合吉非替尼治疗第一代EGFR-TKI耐药的中位总生存期（OS）超过1年，达到13.9个月。FISH是最稳定可靠的，高表达用于选择，只有免疫组化3+的患者才能从治疗中获益[2]。因此，后续的研究大多遵循这一研究思路。

迄今为止，全球已报道了4项MET通路联合EGFR通路抑制的研究。第一项研究是上述对卡马替尼的研究；第二项研究是联合吉非替尼的研究；第三项研究是中国萨瓦替尼联合吉非替尼的研究。所有 3 项研究均由我们的团队领导。第四项研究是一项研究，是与联合进行的第三代奥希替尼耐药研究，该研究的部分结果已陆续发表。综合以上四项研究结果可以得出，MET扩增是一种包括1~3代的耐药机制，双靶点联合可以为患者带来生存获益。

目前，MET扩增的检测仍存在争议。近日，我们组织中国病理学家和临床专家起草了国内首个MET检测共识，用于MET生物标志物的检测。经过六个月的讨论，共识已经敲定，将于近期公布。

基于 MET 扩增对耐药性的既定作用，正在进行的大部分研究都集中在第三代联合 MET 抑制剂上，如奥希替尼联合卡马替尼、奥希替尼联合萨瓦替尼、西替尼联合特泊替尼等研究在全力以赴。在今年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，卡马替尼还公布了其全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，将第一/第二/第三代耐药患者随机分配到标准治疗对照组和双通路抑制组[3]。目前，该研究正在进行中，预计很快就会得出结果，以确定联合治疗是否可以达到预期的生存改善。

随着国家药品特别试验区的设立，许多世界一流的新药也可以在第一时间惠及中国患者。其中，卡马替尼也在博鳌和大湾区上市。博鳌乐城国际医疗旅游先行区邀请您作为伦理审查委员会主席，请您谈谈该政策对药品特殊试验区的意义？是不是也给我国MET失调的肺癌患者带来了新的希望？

吴一龙教授：从科学实验的角度来看，明确一个靶点，达到药物治疗的良好疗效只是临床实践和药物可得性的关键步骤之一。一旦药物可用，急需解决的问题是如何获得药物。国家监管部门必须根据本国药物临床试验结果批准适应症。因此，如果国际多中心临床试验包括中国患者数据，则审批更容易；如果不涉及中国患者，则有必要探讨这些药物对中国患者的影响。有效性，因此审批会相对延迟。

因此，药物供应和监管批准之间存在时间差。对此，国际上以往有两种做法：一是在药品上市前，在患者知情同意的情况下作为药品使用，一直供应到药品上市。这种方法允许更广泛地收集有关这些药物在不同种族群体中的安全性和有效性的数据。临床试验招募的患者数量有限，在临床实践中可以找到更多的安全数据，因此监管审批更有依据。不过，这一过程也需要监管部门批准进口药品才能使用，但由于法律制度不同，很难实现。二、目前，我国已指定博鳌乐城、大湾区等地进行中试，即国际上已获批但国内尚未获批的药物，可提供给特定地区的患者进行试验。治疗，这可以为中国监管部门的批准提供更多关于药物安全性和有效性的数据。该政策使符合条件的患者能够尝试新药。但由于该药未经过患者知情同意给药，必须支付药费，成本问题成为“绊脚石”。因此，博鳌乐诚在政策和治疗现状的引导下，为中国患者获得药物提供了可能。如何加快审批，让药物真正落地中国，让更多的患者吃到药，是一个亟待解决的问题。无论如何，博鳌乐城等试点地区为患者和创新药提供了途径。

作为肺癌精准治疗的倡导者和引领者，能否谈谈目前肺癌精准治疗的发展方向？特别是你提到MET目标检测是最复杂的，你有什么建议？

吴一龙教授：临床肿瘤学最让人惊喜的是精准医疗的出现。精准医学的本质是发现基因异常，利用现有的药物或化合物来治疗特定的基因异常。这种狭义的精准医疗很有特色，也是一种真正能造福患者的治疗策略。精准医疗定义的要点是异常基因必须要找到，只有在异常可以治疗之后，准确的检测已经成为一个非常关键的问题。

以往EGFR、ALK、ROS1等基因异常的共同特征是YES或NO，比较容易检测，而二代测序（NGS）技术可以很好地覆盖这些变异。但是，MET基因异常的复杂性比较大。例如，外显子跳跃突变的突变范围很广。过去，很多NGS没有包括整个突变范围，所以会出现一些突变类型漏检的问题。为了实现更准确的检测，开发了可以发现更多融合基因和跳跃突变的RNA测序方法。即将发布的 MET 检测共识特别建议，当 DNA 测序未发现 MET 跳跃突变时，应使用 RNA 测序来确定突变的存在。

在基因检测过程中有很多需要监管的地方。除了如何发现基因异常，如何解读基因检测报告更为重要。将基因异常与药物联系起来并不容易；不同情况下发现的基因异常的治疗效果也不同。例如，EGFR突变在初始治疗时对很多药物敏感，一旦出现耐药性，对很多药物就不再敏感。将报告中的相应药物联系起来会产生误导。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）生物标志物联盟专门起草了一份关于如何规范NGS报告解读的文件，该文件已于近日发布。

参考

[1] 在 (Tx)- MET 外显子 14- () 非细胞肺 () 中：来自 mono-1. 2022 ELCC,abs 26P。

[2] Ib/II of () Plus of (EGFR) in With EGFR-, MET - Non-Cell Lung 。临床杂志。2018;36(31):3101-3109.

[3] plus vs - as-line in with IIIB/IIIC/IV EGFR-, -, MET-.2022 ELCC, abs。

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