国际顶尖期刊研究综述晚期BTC治疗方法、可及的治疗选择

胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），是我国恶性程度最高的癌症。对于不可切除或转移性的 BTC，预后较差。晚期 BTC 的标准一线治疗仍然是细胞毒性化疗。随着新一代测序技术的发展，分子靶向治疗的精准攻势或将改变BTC治疗的现状。BTC对免疫治疗敏感的发现使得抗PD-1/PD-L1抗体免疫检查点抑制剂联合化疗成为晚期BTC的标准一线治疗选择。

近日，在国际顶级期刊发表的一项研究回顾了晚期 BTC 的现有治疗方法、可用的治疗方案以及未来 BTC 的全身治疗方向，以期为临床实践提供更多证据。前沿快递，重磅资讯【肿瘤资讯】邀您一起品尝！

研究目的

胆道癌很少见，其发病率、生物学行为和临床结果因位置而异。由于临床表现往往模棱两可，症状无特异性，超过 70% 的 BTC 患者在诊断时就存在不可切除或转移性疾病，细胞毒化疗是主要治疗方式，但 5 年总生存期（OS ) 晚期 BTC 患者) 仍然很差。最近，基础科学表明，BTC 的亚型可能引发免疫反应，前瞻性研究表明，免疫检查点抑制剂可能作为该疾病的潜在治疗方法发挥作用。此外，许多采用全基因组和外显子组下一代测序的研究增加了对与 BTC 相关的基因组改变和分子表型的理解，使精准医学在该疾病中的成功应用成为可能。为进一步指导晚期 BTC 患者的治疗方案，本研究回顾了当前和新兴的细胞毒化疗、精准靶向治疗和免疫疗法在晚期 BTC 治疗方式中的既定作用，以期实现患者的长期生存和改善治疗结果。

图1. 晚期胆道癌即刻进展为晚期胆道癌的全身治疗时间表

研究内容

细胞毒化疗

ABC-02研究确立了近十年的标准一线治疗，具有里程碑意义。该III期研究结果表明，吉西他滨联合顺铂可使晚期BTC患者的中位无进展生存期（mPFS）从5个月延长至8个月，中位总生存期（mOS）从8. 1 个月延长至 11.7 个月（HR 0.64；95%CI，0.52-0.80；p 类似设计的 II 期 BT22 研究也显示有益非西方人群的结果；此外，III 期后续研究的结果表明非铂类方法的非劣效性，吉西他滨与 S-1（氟尿嘧啶类似物）作为替代方法。

二线治疗方面，虽然 ABC-06 研究和该研究均证实了二线化疗对一线治疗进展后晚期 BTC 患者的生存优势，但目前尚无高水平证据表明二线化疗的好处。因此，在细胞毒药物中加入合理的药物以增强疗效，如其他细胞毒药物，可能是晚期 BTC 患者的明智做法。

双药化疗与三药化疗

顺铂、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇三联化疗已显示出有希望的初步结果。在一项 II 期研究中，三联化疗的 ORR 为 45%，mPFS 为 11.8 个月（95% CI，6-15.6)，mOS 为 19.2 个月（95% CI，13.2 个月 - 不可估计）。然而，使用该方案观察到显着的毒性，这可能会通过降低剂量来改善患者的预后 耐受性。另一种 5-FU，伊立替康联合与奥沙利铂（）三联化疗方案相比，吉西他滨联合顺铂双药化疗方案显示阴性结果。日本一项 III 期研究表明，顺铂、吉西他滨联合 S-1 三联化疗方案在 BTC 中显示出适度的生存优势耐心。

这些新研究的数据表明，尽管毒性风险更大，三联化疗方案可能提供更高的 ORR；在顺铂 + 吉西他滨中添加 S-1 对生存率有中等影响；值得注意的是，与一线常规双药化疗相比，可能有害。

“智能”化疗

抗体-药物偶联物（ADCs）由于能够将高剂量的细胞毒性化疗药物直接递送至癌细胞，且脱靶不良反应极少，因此近年来已成为研究热点。在一项早期研究中，针对 BTC 中的 HER2 的 ADC 显示出临床益处，目前已知的研究正在评估 BTC 中过表达的靶标，例如 p-钙粘蛋白和其他细胞表面分子。

免疫疗法

生物标志物和患者选择

除了 <2% 的 BTC 患者中存在 DNA 错配修复蛋白缺陷 (dMMR) 和/或微卫星超不稳定 (MSI-H) 外，目前还没有确定的 BTC 具有临床意义的生物标志物。鉴于多份报告的差异很大，9.1%-72.2% 的 BTC 为 PD-L1 阳性，PD-L1 表达似乎不是预测 BTC 免疫治疗反应的不完善的生物标志物。研究表明，PD-L1 似乎确实可以预测接受酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和抗 PD-1 联合治疗的 BTC 患者的疗效提高。

单剂免疫检查点抑制剂

在未选择的 BTC 人群中评估抗 PD-1/PD-L1 治疗的几项单臂 I/II 期临床研究表明，这些药物的抗肿瘤活性水平较低。-158研究表明，在104名MSS BTC患者（包括一组分子未选择的BTC患者）中，ORR为5.8%，mPFS和mOS仅为2.0和2.@7.4 个月。BTC 患者的缓解似乎是持久的，一半的缓解患者的疾病控制期仍超过 2 年。此外，在过去接受过广泛治疗的 MSS BTC 患者中，药物 O 的 ORR 为 11%，mPFS 为 3.68 个月，mOS 为 14.2 个月。其他单药免疫检查点抑制研究也产生了类似的结果。

组合和新的免疫治疗策略

1.免疫单药联合抗抗体

一项 II 期篮子研究评估了 与 联合对晚期 BTC 患者的疗效。该研究显示 ORR 为 23%，疾病控制率 (DCR) 为 44%，反应仅限于 iCCA 和 GBC。该方案在 PFS 和 OS 方面与单药免疫检查点抑制没有区别。 与 的组合也是如此。

2.抗VEGF抑制剂联合免疫检查点抑制剂

接受联合的标准化疗后疾病进展的32名BTC患者报告mPFS为4.9个月和mOS为11.0个月。基于这些结果，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 已将此组合列为可选人群的 2b 类推荐，并且正在进行进一步的研究。

3.新型双功能融合蛋白

靶向PD-L1和转化生长因子β（TGF-β）的新型双功能融合蛋白二线单药治疗晚期BTC患者的I期长期随访报告显示，mOS为12. 7 个月，24 个月 OS 率为 27.7%。

4.免疫检查点抑制剂联合化疗

该方案在 BTC 与一线吉西他滨/顺铂化疗联合 的 II 期研究中显示出可喜的结果，ORR 为 73.3%，DCR 为 100%，中位 PFS 为 11 个月， mOS 为 18.1 个月。此后，一项 III-1 期研究的结果显示，加用 后 OS（HR，0.80；95%CI，0.66-0.97）的患者;p=0.021）和 PFS(HR,0.75;95%CI,0.64-0.89;p=0.@ >001） 有所改善，这一结果最近在 GI ASCO 2022 上被报道。虽然完整的结果尚未公布，但该方案可能会改变晚期 BTC 患者的标准一线治疗。

BTC 的分子靶点

1.异柠檬酸脱氢酶 (IDH)

在 IDH 的三种同工型中，IDH1（密码子 R132） 和 IDH2（密码子 R172 或 140） 似乎与癌症最相关。（AG-120） 是）第一个口服 IDH1 靶向抑制剂，经证实对经治疗的 IDH1 突变晚期 BTC 患者有益。其他 IDH1 和 IDH2 抑制剂，单独或联合使用，目前正在进行临床试验，例如选择性共价 IDH1/2 抑制此外，IDH 的改变可能促进 BRCA 样表型，临床前数据表明与聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂（ADP-核糖聚合酶抑制剂）有协同作用，相关的早期研究正在进行中。

2.成纤维细胞生长因子 (FGFR)

融合似乎是 iCCA 中最常见的变体，最常见的融合伙伴是 . 它是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个用于治疗具有融合或基因重排的 iCCA 患者的 FGFR 抑制剂。另一种 -3 抑制剂适用于接受过融合/易位治疗的 BTC 人群。其他几种 FGFR 抑制剂正在临床开发中，并且（TAS-120）（一种共价抑制剂）也表现出可能破坏既定获得性耐药机制的生化特性。不同的治疗方法可能会进一步缓解，最合适的顺序和正在确定治疗的组合，以及开发可以克服耐药性的新药。

3.HER 受体靶向

在约 10-16% 的 GBC 和约 5-11% 的 eCCA 中观察到 HER2 过表达或扩增。IIa 期篮子研究显示双靶向三巴对 GBC 患者的临床益处；ZW25() 也显示出有利的结果；ADC类药物T-DXd也在进行临床试验；研究也证明了口服泛 HER 抑制剂对过去接受过广泛治疗的 HER2 突变 BTC 患者的疗效。在研究中，曲妥珠单抗正在与顺铂/吉西他滨联合进行测试，预计未来会有更多具有细胞毒性和免疫治疗的新型药物组合。

4.BRAF

在大约 3-7% 的 BTC 中发现了 BRAF 突变，并且富含 iCCA。与 BRAF 野生型患者相比，具有 BRAF 突变的 BTC 患者更可能有更多的局部晚期疾病和更差的 OS。先前已经证明了单药 BRAF 抑制在 BTC 中的阳性反应率，一项篮子 II 期 ROAR 研究对 43 名 BRAF 突变（91% iCCA）接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的 BTC 患者进行了 ORR 为 51%，mPFS为 9 个月，mOS 为 14 个月，与 BTC 中的其他靶向治疗相似。NCI 试验子方案 H 还显示，接受 和曲美替尼治疗的 4 名 BRAF 突变 BTC 患者中有 3 名出现部分反应。

5.同源重组缺陷

在高达 20% 的 BTC 中发现了与 DNA 损伤反应 (DDR) 和同源重组相关的基因，包括但不限于 /2、ATM、BAP0.0@>/2、、、ATRX并且，主要发生在 eCCA 中。有迹象表明，这些 BTC 亚型可能对铂类治疗更敏感。在 BTC 中的疗效尚不明确，单药和联合化疗或免疫治疗在 BTC 中的作用正在研究中。

0.2@>罕见的变化（KRAS、G12C 和 NTRK）

根据 BTC 的解剖位置，7%-40% 的 BTC 具有 KRAS 激活突变，这预示着更糟糕的结果。与 TP53 和 TP53 的存在类似，KRAS 突变预测可切除和不可切除疾病的不良结果。目前，在不到 1% 的 BTC 中发现了这种突变。一项针对 KRAS G12C 突变患者的 II-1 期研究在 BTC 患者中显示出更积极的结果。

神经营养性酪氨酸激酶受体 (NTRK) 基因组易位导致组成型激活，在 BTC 中也很少见。FDA 批准并用于携带 NTRK 融合基因的晚期癌症成人和儿童。

综上所述

自 ABC-02 研究报告以来，BTC 在十年间进展甚微，化疗联合免疫治疗以及分子分析和精准肿瘤学正在改变晚期 BTC 的治疗范式。鉴于免疫治疗联合化疗对 BTC 患者一线治疗效果的改善，有望改写 BTC 的治疗模式。

此外，相关研究的局限性也很明显，如针对 BTC 患者一线治疗获益的挑战、二线治疗的选择、免疫反应的生物标志物除 MSI-H 外尚不清楚。未来，无论是细胞毒化疗、靶向治疗还是免疫治疗、单药治疗还是某种联合治疗，随着一线一线选择BTC胜出，治疗的最佳排名可能仍无定论，更多的研究证据正在需要指导临床实践和改善 BTC 患者的生存状况。

参考

D，JJ。胆管 : A on and .. 2022; 14(0.3@>:1800.