I型卵巢癌与子宫内膜样癌的特点及临床表型不同

卵巢癌是女性第四大死因，近90%的卵巢癌是米勒导管起源的上皮性卵巢癌，包括多种病理亚型，如高、低级别浆液性卵巢癌，明确细胞癌、子宫内膜样癌和粘液癌。一般来说，上皮性卵巢疾病患者，无论病理亚型如何，都接受统一的化疗方案。但近期研究发现，不同亚型上皮癌的流行病学、肿瘤生物学特征和肿瘤标志物不同，治疗方案也不同。

事实上，除了分化良好的浆液性卵巢癌外，大多数卵巢癌对化疗药物都有耐药性。因此，对上皮性卵巢癌进行严格分类，设计针对性的治疗方案具有重要意义。由于类型少，病例数少，需要多中心合作制定更好的治疗方案。

近日，美国约翰霍普金斯医院的教授对罕见类型的卵巢癌进行了分析。结果表明，I型卵巢癌和II型卵巢癌具有不同的基因型、分子生物学特征和临床表型。对化疗耐药，不适合保守治疗。

激素药物治疗适用于复发性低级别浆液性卵巢癌和子宫内膜样癌。用于肾脏和胃肠道肿瘤的化疗药物也可能适用于卵巢粘液性癌。由于卵巢和肾透明细胞癌表达共同的基因型，卵巢透明细胞癌可能对酪氨酸激酶和血管生长因子抑制剂有反应，该文章最近发表在该杂志上。

科学家推测卵巢癌起源于卵巢上皮单层细胞或上皮下囊肿或输卵管内皮细胞，主要分为浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌和粘液性癌。其中浆液性癌与输卵管内皮、子宫内膜样癌与正常子宫内膜细胞、透明细胞癌与阴道上皮细胞、粘液性癌与宫颈管腺细胞或胃肠道黏膜相关性较大。

Shih 和 Shih 根据分子生物学和临床病理学特征将卵巢癌分为 I ​​型和 II 型两种。 I型包括低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液癌，通常从癌前病变逐渐发展。 KRAS、BRAF和PTEN基因的突变在该类型中很常见。

然而，II 型包括高级别浆液性癌、肉瘤和未分化癌。 II型多见于晚期疾病，恶性程度更高，其基因表型不稳定，常见或基因突变，而高级别浆液性几乎所有癌症都有TP53突变。不同的遗传学导致不同类型卵巢癌的临床特征和转移模式不同，治疗方法也存在差异。

低级别浆液性癌

大约 75% 的上皮性卵巢癌是浆液性的，其中 70% 是分化良好的浆液性卵巢癌。母乳喂养、输卵管结扎术或口服避孕药可减少高分化浆液性卵巢癌，但与低分化浆液性卵巢癌无显着相关性。研究表明，浆液性卵巢癌的病理类型与预后密切相关。近年来，等人提出的两级分层系统。比较常用的是（低分化浆液性卵巢癌，LGSC和高分化浆液性卵巢癌，HGSC），根据肿瘤细胞的核异型性和细胞分裂次数。

图1.低分化浆液性卵巢癌：分裂数少（小于12），染色质低，高倍镜下核大小变异性低

图2.高分化浆液性卵巢癌

高分化浆液性卵巢癌与输卵管上皮内瘤变有关，低分化浆液性卵巢癌起源于卵巢上皮，提示低分化和高分化浆液性癌的病理机制不同。

免疫组化显示LGSC和HGSC表达不同的肿瘤蛋白。前者常表达雌、孕激素受体，而后者常伴有Ki67和p53基因突变，18%-47%的HGSC患者存在突变。 KRAS、BRAF 和 MAP 激酶常见于 LGSC、粘液性癌和子宫内膜样癌，但很少见于 HGSC。胰岛素样生长因子通路及其下游因子和AKT是LGSC发生的主要机制。

LGSC 患者通常比 HGSC 更年轻，存活时间更长。等人的一项回顾性研究表明，LGSC 的 3 年无进展生存率为 55.9%，HGSC 为 27.7%，3- 年无进展生存率为 90.5%。年总生存期，分别。和 67.6%，其他研究也表明 LGSC 和 HGSC 的 5 年生存率分别为 40-56% 和 9-34%。然而，由于 LGSC 对常规化疗方案不敏感，晚期患者的预后往往更差。因此，只要有可能，细胞减灭术是 LGSC 患者的首选治疗方法。近 75% 的新诊断上皮性卵巢癌患者处于 III 期或 IV 期，研究表明适当的细胞减灭术可提高生存率。

最近由妇产科肿瘤学会进行的一项 3 期临床试验表明，残留肿瘤是影响 LGSC 预后的唯一因素。

研究表明，LGSC 对一线化疗耐药。在一项对 112 名接受术后铂类化疗的新诊断 II- 患者的回顾性研究中，只有 48% 的患者需要进行第二次探索性手术。在新辅助化疗方案中，耐药比例更高，单个中心的 25 名患者中只有 4% 的患者对化疗有反应。 LGSC 对卡铂、紫杉醇、环磷酰胺、吉西他滨和顺铂耐药。体外实验表明，对依托泊苷、阿霉素和拓扑替康敏感。

（一种小分子 MEK1/2 抑制剂）对复发性 LGSC 有效，有 15.5% 的缓解率，65% 的疾病稳定，在美国妇科肿瘤组的 II 期试验中，总有效率80.5%，与芳香酶抑制剂相近。

由于 表达更多的 ER/PR，激素治疗对复发的 有效。芳香化酶抑制剂的使用时机不确定，可以持续使用直到出现副作用、肿瘤复发或进展。手术后残留病灶阳性的患者可给予芳香化酶抑制剂或贝伐单抗。手术后首选的化疗方案需要讨论和确定。手术是 LGSC 的首选治疗方案，对于复发患者也应积极进行减瘤手术。激素疗法适用于术后或不能手术的患者，贝伐单抗是 NCNN 批准的用于所有上皮性卵巢癌的药物。单独使用或与细胞毒药物合用均有效。

CA-125由该基因编码，是高级别卵巢癌的预后指标，但对于LGSC，术前CA-125水平往往不会明显升高。虽然术前CA-125水平与生存率无关，但化疗期间CA-125水平具有预后意义，且在第二个疗程化疗前转阴的患者死亡率较低。因此，对于 LGSC 患者，建议监测 CA-125。 125. 由于 LGSC 生长缓慢，建议仅对 CA-125 升高或有临床症状的患者进行影像学检查。

IGF家族的下调因子PI3K/AKT/MTOR是MEK抑制剂研究的靶分子。 MEK抑制剂治疗低级别浆液性卵巢癌的研究已进入3期试验阶段，主要与常用的阿霉素脂质体、紫杉醇、拓扑替康等化疗药物进行比较。另一项随机、对照、双盲、II 期试验，在实验组中使用（一种 MEK 抑制剂）和（一种 PI3K 和 MEK 抑制剂）以及对照组和安慰剂，在实验组中显示出更高的安全性和有效性。值得一提的两项研究是卡铂/紫杉醇方案（MEK抑制剂）的随机II期交叉试验和调查复发或晚期低级别卵巢浆液性癌疗效的II/III期试验。

透明细胞癌

透明细胞癌约占卵巢上皮癌的 3-12%，发病率仅次于高级别浆液性卵巢癌，尤其是在日本，其生物学行为与其他类型的上皮癌有很大不同。与浆液性腺癌相比，CCC患者更年轻，预后更差，这可能与CCC对化疗药物的耐药性有关。 CCC一般通过组织病理学透明细胞和螺柱细胞诊断，分裂率低，遗传形态相对稳定。教授于 1925 年首次发现子宫内膜异位症与透明细胞癌有关。

对 CCC 病因学的回顾表明，透明细胞癌与妊娠期间的子宫内膜细胞具有相同的表型和基因型特征（-反应）。转化因子和肝细胞核因子1β（HNF1β）是与CCC相关的主要因素。 HNF1β主要影响蜕膜化、子宫内膜分化再生、激素依赖、糖原合成、解毒、离子交换和细胞周期调节。 CCC 表达胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (-1）)，但不表达在其他类型的上皮性卵巢癌中常见的雌激素和孕激素受体、WT1 和 p53。子宫内膜病变反复出血导致铁超负荷，氧化应激导致机体DNA永久性改变，诱发癌变。

图3.透明细胞癌：可见大透明细胞和棘细胞

肾透明细胞癌约占肾肿瘤的 80%。最近的研究表明，无论是肾脏、卵巢还是子宫，透明细胞癌的基因表达谱都是一致的。肾透明细胞癌通常具有 3 号染色体短臂的等位基因缺失和 VHL 肿瘤抑制基因的失活。由于血管内皮生长因子的高表达，VHL相关肿瘤往往具有丰富的血液供应。在 50% 的上皮性卵巢肿瘤中发现 3 号染色体短臂杂合性缺失。对于原发性CCC和转移性CCC，3号染色体亚区2、亚区2、亚区5杂合性丢失率分别为43%、50%或VHL抑癌基因失活。

研究表明，CCC 通常会导致 VHL 肿瘤抑制基因失活。由于肾CCC与卵巢CCC具有相同的生物学特性，对转移性透明肾癌有效的药物也可能对卵巢CCC有效。

子宫内膜异位症相关的 CCC 具有高突变（一种肿瘤抑制基因），这在 CCC 周围的子宫内膜组织中也很常见。变异导致后者减少，后者是 SWI-SNF 复合物的一个亚基，导致基因表达失调。这种机制存在于I型子宫内膜癌和子宫内膜样癌中，导致PTEN、K-RAS和β-蛋白的基因突变。

此外，MET/PI3K是卵巢CCC的主要信号通路。日本一项微阵列比较基因组杂交研究显示，30%的原始卵巢CCC患者有MET基因扩增，25%的卵巢癌细胞系有，20%的患者有AKT2基因扩增（MET/PI3K基因扩增）。通路的下调成分）。在研究中对另外 73 名患者的 CCC 样本进行 PCR 检测，发现 37% 的患者存在 MET 基因扩增，这些患者的预后较差。 8.2% 有 AKT2 基因扩增。

3.3%的卵巢透明细胞癌和4%1.4%的卵巢子宫内膜样癌患者同时患有子宫内膜癌，提示卵巢透明细胞癌不是局限性疾病。卵巢透明细胞癌的转移机制尚未阐明。在一项对 44 名患者进行的回顾性研究中，25 名患者复发，40% 发生远处器官转移，包括骨、乳腺和脑转移。一项对55例高级别浆液性癌患者的队列研究表明，由于卵巢透明细胞癌转移至腹部器官，淋巴结转移更为常见。

卵巢透明细胞癌对铂类药物和紫杉醇类药物耐药，晚期患者预后较差。耐药机制主要是药物稀释、化疗药物快速代谢和细胞增殖能力低下。后者对顺铂的疗效影响最大。卵巢透明细胞癌细胞的基因修复活性更强。尽管大多数研究样本量较小且大多是回顾性的，但结果表明铂/紫杉醇或伊立替康/铂方案比基于铂的单药化疗更有效。 Rose 等人的研究。表明吉西他滨联合使用可增强铂类药物的疗效，降低耐药性。

I 期 CCC 患者在手术和静脉卡铂/紫杉醇化疗后的生存结果与早期高级别浆液性癌患者相似。研究表明，卵巢透明细胞癌患者在前 3 个周期的化疗中受益，而高级别浆液性癌患者则为 6 个周期。雌激素治疗对 CCC 无效，因为 CCC 很少表达雌激素和孕激素受体，然而，全盆腔放疗是可以接受的。博士的研究表明，腔内照射是有效的，尤其是对局部复发的CCC。以前的观点认为盆腔照射有利于切除小肿瘤病灶，但回顾性研究表明，对于原发性CCC患者，术后静脉化疗，无论是否给予盆腔照射，总是最容易发生转移，因此是有必要向前看。性研究证实了放疗的效果。

复发性 CCC 没有一线治疗选择。在欧洲肿瘤学会的一项研究中，72 名患者复发，其中 25 名对铂类耐药，18 名对铂类敏感，无化疗缓解期为 6-12 个月，29 人处于无化疗缓解期. 12个月以上，47%的复发患者按照无化疗缓解期接受铂类化疗，6~12个月化疗缓解率分别为55%、100%、80%，>12个月, 和 > 24 个月。 %，对于铂类耐药患者，对非铂类药物的反应率为33%，其中吉西他滨治疗12例，反应率最高（66%），拓扑替康和阿霉素脂质体的反应率分别为33 % 和 10%。因此，对于复发性CCC患者，应根据免化疗缓解期制定下一步化疗方案，对铂类耐药患者可使用吉西他滨。

建议早期患者进行综合肿瘤分期手术，晚期患者建议进行铂+紫杉醇化疗后进行细胞减灭术。虽然这种类型的卵巢癌对这种方案有抵抗力，但铂+紫杉醇仍然有效。是标准的化疗方案。 I期患者接受3个周期的化疗，难以完全分期或无法手术的患者接受6个周期的化疗。对于局限于骨盆的早期病变，可以进行序贯化疗和盆腔外放射治疗。对于肿块较大、分期较晚的患者，推荐以铂类为基础的化疗或其他临床试验药物。由于CCC中VEGF的高表达，复发患者应考虑使用贝伐单抗或其他临床试验药物。如果患者以前没有接受过放射治疗或疾病有限，可以使用局部放射治疗。

主要随访是复发或转移的迹象。一项针对 III/IV 期上皮性卵巢癌患者的研究表明，CCC 或粘液性卵巢癌患者可在手术后进行随访。化疗结束后升高的水平通常表明无化疗缓解期较短​​和生存期降低。

抗血管生成药物在抑制卵巢癌的进展和转移中发挥着重要作用。 CCC也不例外。抗血管内皮生长因子和抗血小板衍生生长因子是治疗CCC的天然靶向药物。酪氨酸酶抑制剂的I/II期临床试验正在进行中，而台湾学者正在对VEGF-R1-3、PDGF-R-α、PDGF-R-β制剂进行研究，这些制剂已在小细胞中进行了仔细研究肺癌和肾细胞癌。舒尼替尼也已进入II期临床试验，阻断VEGF-R的酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼正在针对复发性CCC患者进行II期临床试验。

对于卵巢CCC，II期临床试验表明，西罗莫司联合铂类和紫杉醇可作为一线治疗。作为一种 MTOR 抑制剂，西罗莫司可以增强化疗药物的细胞毒性。日本学者比较了伊立替康/顺铂和紫杉醇/卡铂方案，结果显示前者总生存期更长，但两者均无5年生存期。进展生存期无差异。

卵巢子宫内膜样癌

卵巢子宫内膜样癌占卵巢上皮癌的11%，平均发病年龄56岁。它通常具有良好的分化和早期诊断。它与子宫内膜异位症有关。可见子宫内膜样腺癌。 、鳞状细胞和纤维细胞成分，高级别卵巢子宫内膜样癌很难与HGSC鉴别，免疫组化和基因分型研究表明该类型属于HGSC。卵巢子宫内膜样癌与子宫内膜异位症有关，反复周期性出血导致铁负荷过高，导致基因突变，诱发癌变。

图4.卵巢子宫内膜样癌：非典型腺细胞背靠背拥挤，间质浸润少，局部有丝分裂期

β- 和抑癌基因突变与癌变有关。如果微卫星不稳定性基因高表达，则应考虑林奇综合征的诊断。卵巢子宫内膜样癌，如子宫内膜癌，表达波形蛋白和雌激素和孕激素受体以及 PAX-8 和 PAX-8。但前者一般不表达p16、P53和WT-1、钙结合蛋白和抑制素。病理免疫组化提示p53、p16或WT-1应考虑HGSC的诊断。

多见于围绝经期女性，50%的患者为Ⅰ期，15%为Ⅱ期，该型预后优于浆液性癌，Ⅲ期或Ⅳ期患者死亡率是其四倍早期患者，2次妊娠 有及以上患者的死亡率是单胎或非妊娠患者的2倍。妊娠较少的患者一般为中度高分化病理类型。

NCCN 指南建议，分期手术或细胞减灭术后，II-IV 期患者应考虑腹腔内化疗，IA 低分化或中低分化 IB/IC 期患者应考虑静脉内化疗，而 IB/IC 期患者应考虑静脉内化疗。早期非浆液性患者 3 周期化疗和 6 周期化疗的无复发生存期无差异。由于子宫内膜样腺癌常为雌孕激素受体阳性，可采用激素治疗减少复发，若为局部复发，可进行二次手术。

建议对早期患者进行综合分期手术，对晚期患者进行减细胞手术。中高分化IA期卵巢子宫内膜样癌患者不需要辅助化疗，低分化I期患者紫杉醇/卡铂化疗3-6个周期，II-IV期患者给予其他剂量浓度。一项正在进行的关于子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌关系的瑞士研究建议对复发性子宫内膜样癌患者进行术后放疗、二次减瘤手术和激素治疗。

卵巢粘液癌

粘液癌包括一系列疾病，包括良性粘液性囊腺瘤、交界性囊腺瘤和浸润性腺癌，它们界限清楚。囊腺瘤占10-15%，交界性肿瘤占67%，粘液性癌一般认为继发于胃肠道肿瘤，估计占11%，原发性卵巢粘液性癌占3.4-4.@ >5%。黏液癌分为上皮性和浸润性黏液癌，后者浸润深度大于5 mm（浸润型）或肿瘤大于1 cm2（延伸型），前者预后较差。根据卵巢肿瘤的大小和单侧、双侧肿瘤的大小，可以判断肿瘤是胃肠道转移瘤还是卵巢肿瘤。 80%的直径大于10 cm的单侧卵巢肿瘤起源于卵巢本身，94%的双侧肿瘤起源于胃肠道转移。肿瘤，一般起源于胃肠道肿瘤（45%）、胰腺癌（20%）、宫颈癌（13%）、乳腺癌（8%）和子宫内膜癌（5%）。

病理上良性粘液细胞、畸胎瘤或上皮移行细胞提示卵巢原发性，而小的肿瘤细胞簇、卵巢皮质浸润和浸润血管、卵巢门提示转移的可能性很大。通常难以区分交界性肿瘤和早期浸润性癌。在一项对 182 名患者的研究中，其中 44 人被诊断为卵巢原发性粘液性癌，而只有 1/3 的患者最终被诊断为卵巢源性粘液性癌。母乳喂养和口服避孕药可降低非粘液性癌症的发病率，但不能降低粘液性卵巢癌的发病率。吸烟会增加后者的风险。

图5.卵巢粘液癌：可见弥漫性肿瘤细胞，但有丝分裂期少见。

粘液癌常有K-Ras突变（40%-50%），大肠癌研究表明该基因突变多与远处转移有关，尤其是肺转移。 K-Ras 作为转导分子激活上皮生长因子受体，西妥昔单抗和帕尼单抗是阻断该通路的靶向药物。这类肿瘤很少有TP53和2突变，18-20%的粘液癌有HER2扩增，所以HER2阳性患者可以使用曲妥珠单抗。总体而言，粘液性癌的预后与浆液性癌有关，因为前者多为单侧卵巢的巨大肿块，通常早期诊断，但晚期患者预后较差。

早期患者不建议行淋巴结清扫术，因为该阶段淋巴结转移的几率小于1%，这与转移率为10-25%的浆液性癌不同。 粘液性癌通常对铂类耐药，中位生存期为 12 个月，死亡风险比为 3.08，而其他上皮癌为 36.7 个月。难治性患者联合伊立替康和丝裂霉素化疗，生存期可达15.3个月。氟尿嘧啶是胃肠道黏液癌的标准治疗药物，也可用于卵巢黏液癌。选择。然而，这种推论仅限于实验室阶段，结果表明奥沙利铂/5-氟尿嘧啶比铂/紫杉醇方案更有效。 IA期患者不推荐术后辅助化疗。 IC-IV期患者术后接受6个周期的静脉化疗。方案为卡培他滨或5-氟尿嘧啶，可与贝伐单抗联合使用。

1/3 的上皮性卵巢癌 CEA 升高，而 88% 的粘液性卵巢癌 CEA 升高，只有 19% 的其他类型的上皮癌 CEA 升高。研究中的其他指标有CA72-4、基质金属蛋白酶-9、、胰岛素生长因子结合蛋白-1、过氧化物酶和组织纤溶酶原激活物-1，但尚未用于临床试验. Src 非受体酪氨酸激酶在肠癌和卵巢粘液癌中高表达，与肿瘤复发和转移有关。靶向抑制剂有望成为新的治疗药物。

未来展望

I 型卵巢上皮性肿瘤包括低级别浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌和粘液性癌。有区别。因此，根据肿瘤亚型制定个体化化疗方案有利于提高患者的生活质量。尽管单个卵巢肿瘤很少有多种类型的癌性病变，但某些类型的肿瘤可能需要“鸡尾酒”来杀死各种上皮成分。因此，以前的铂/紫杉醇不再是各种卵巢癌的灵丹妙药。各中心应加强合作创新，拓展药物治疗方向，努力改善卵巢癌预后。

关键摘要

1.I型卵巢上皮性肿瘤不同于常见的高级别浆液性癌，应区别对待。

2. 低级别浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌和粘液癌的基因型和临床表现各不相同。

3.所有I型卵巢上皮肿瘤对化疗药物都有耐药性，传统化疗药物仅部分有效。

4.激素治疗适用于低级别浆液性和子宫内膜样癌的辅助治疗或复发后治疗。

5.用于结直肠癌的化疗药物也可能对粘液性卵巢癌有效。

6.肾细胞癌和卵巢透明细胞癌表型相似，酪氨酸激酶抑制剂和血管生长因子抑制剂可能有效；

7.后续多中心合作研究应继续进一步了解这种罕见肿瘤类型的发病机制和特征。