:联合治疗晚期子宫内膜癌NEJM突变的非小细胞肺癌

内容

2022.1.17-1.23

Am J Res：CDK9抑制剂CDKI-73和PARP抑制剂奥拉帕尼在野生型卵巢癌中的协同杀伤作用

作者：达拉非尼加曲美替尼治疗 BRAF 突变分级甲状腺癌：II 期 ROAR 篮子研究的更新分析

Clin Res：多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（）单药治疗难治性软组织肉瘤的临床活性

JCO：伊马替尼联合比美替尼治疗晚期胃肠道间质瘤患者的II期临床试验

J： () 联合法米替尼 () 在铂类耐药复发性卵巢癌患者中的抗肿瘤活性和安全性：一项开放标签、多中心 2 期篮子研究

J Natl Inst：转移性结直肠癌中的 EGFR 扩增

NEJM：晚期子宫内膜癌的联合治疗

NEJM：T-Dxd 治疗 HER 突变的非小细胞肺癌

Am J Res：CDK9抑制剂CDKI-73和PARP抑制剂奥拉帕尼在野生型卵巢癌中的协同杀伤作用

领域：卵巢癌，PARP抑制剂

标题：CDK9 CDKI-73 宽型带 PARP

概括：

1）研究背景及目的：PARP抑制剂使少数卵巢癌同源重组缺陷（HRD）患者受益，极大地限制了PARP抑制剂的应用。CDK9的异常表达是人类各种恶性肿瘤发生和维持所必需的。近年来，CDK9也在人卵巢癌细胞系中高表达，在转移性和复发性卵巢肿瘤组织中CDK9的表达水平高于原发肿瘤；CDK9蛋白水平升高与患者预后不良显着相关。因此，CDK9 被认为是一种新的预后生物标志物和许多癌症类型的有希望的治疗靶点。然而，CDK9 表达与卵巢癌之间的关系仍有待探索。这里，

2）结果：在上皮性卵巢癌患者中，CDK9的高表达与较高的肿瘤分期相关，CDK9与其共表达。通过使用 CDK9 抑制剂 CDKI-73，发现其与 PARP 抑制剂奥拉帕尼联合使用可显着抑制细胞活力和集落形成，并诱导 wt 卵巢癌细胞凋亡。同样，联合疗法显着降低了小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。CDKI-73 可能通过下调卵巢癌中的表达来损害 HR 功能。

3）研究结论：

CDKI-73联合奥拉帕尼在卵巢癌中的协同作用促进了CDK9作为预测生物标志物的临床应用，扩大了PARP抑制剂的应用。

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作者：达拉非尼加曲美替尼治疗 BRAF 突变分级甲状腺癌：II 期 ROAR 篮子研究的更新分析

领域：甲状腺癌

: plus in with BRAF – : from the II ROAR

概括：

1）背景：基于先前II期ROAR篮子研究中23名甲状腺癌患者反应评估的中期分析结果，达拉非尼加曲美替尼已在多个国家获批用于治疗BRAR突变患者分级甲状腺癌 (ATC)。在这里，我们报告了使用 加曲美替尼治疗的整个 ROAR 研究的 ATC 队列中的 36 名患者的安全性和有效性结果，并进行了近 4 年的额外随访。

2）方法：ROAR 是一项开放标签、非随机、II 期篮子研究，在 BRAF 突变的罕见肿瘤中评估 加曲美替尼。ATC 队列包括 36 名患有不可切除或转移性疾病的患者，他们接受每日两次达拉非尼和每日一次 2 毫克曲美替尼治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性或死亡。主要终点是研究者根据 0.1 评估的 ORR。次要终点包括 DOR、PFS、OS 和安全性。

3）结果：在数据截止时（2020 年 9 月 14 日），中位随访时间为 11.1 个月。研究者评估的 ORR 为 56%，包括 3 个 CR，12 个月的 DOR 率为 50%，中位 PFS 和 OS 分别为 6.7 个月和 14.5 个月。12个月PFS和OS率分别为43.2%和51.7%，24个月OS率为31.5%。在额外的随访期间没有出现新的安全信号，并且不良事件概况与先前确定的一致。

4）结论：这些更新的结果证实了达拉非尼加曲美替尼在 BRAF 突变分级甲状腺癌中的显着临床益处和可控的安全性。联合治疗显着提高了这种罕见的侵袭性肿瘤的长期生存率，并代表了这些患者的重要治疗选择。

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(22)-9/

Clin Res：多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（）单药治疗难治性软组织肉瘤的临床活性

领域：卡博替尼，软组织肉瘤

标题： of - (), a - , in with Soft-

概括：

1）目的：软组织肉瘤（STS）是一种罕见的异质性间叶肿瘤。几十年来，晚期、不可切除的 STS 的主要治疗方法是姑息性化疗。已发现不同类型软组织肉瘤的细胞系具有高水平的 MET 受体激活，以及 STS 患者的血管内皮生长因子 (VEGF) 水平升高。这表明多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼对 VEGF 和 MET 通路的双重靶向可能会在该人群中带来临床益处。

2）患者和方法：一项开放标签、多中心、单臂、II 期研究，卡博替尼单药治疗晚期 STS 和成人患者至少一线标准全身治疗后疾病进展。该研究以 28 天为周期进行，患者每天一次口服 60 毫克卡博替尼。主要终点包括总反应率（ORR）和6个月无进展生存期（PFS）的评估。次要终点评估了几种循环生物标志物的变化。

3）结果：从 2013 年 1 月 15 日到 2018 年 4 月 25 日，共有 54 名患者获得了可评估的结果。其中六人（1.1%；95% CI 4.2%–22.6%）达到部分缓解（PR），中位缓解持续时间为 16 个月（The范围是 4-78 个月）。6 个月 PFS 为 49.3% (95% CI 36.2%–67.3%)，中位研究持续时间为 4 个周期（范围 1–9 9）. 22% ORR 或 54% 6 个月 PFS 两个主要疗效评估标准均未达到。本研究中的 18 名患者曾接受过靶向 TKI 治疗，1 名患者接受过 6 个月 PFS 在患者中较高既往接受过 VEGF 靶向治疗的患者比未接受过此类治疗的患者（71.3% vs. 39.9%；PFS =0.021) ; 然而，

最常见的 3/4 级不良事件是高血压 (7.4%) 和中性粒细胞减少症 (16.7%)。无论临床结果如何，循环标志物分析显示，患者的 HGF、可溶性 MET 和 VEGF-A 水平通常在一个治疗周期后升高，而可溶性水平降低。

4）结论：卡博替尼单药治疗在STS的特定组织学亚型（腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤和平滑肌肉瘤）中观察到活性，突出了STS的生物分子多样性。

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JCO：伊马替尼联合比美替尼治疗晚期胃肠道间质瘤患者的II期临床试验

领域/药物：胃肠道间质瘤/伊马替尼、比美替尼

标题：与加号II -

概括：

1）背景：MEK 和 KIT 抑制剂对胃肠道间质瘤 (GIST) 谱系特异性主调节因子 ETV1 和 KIT 的双重靶向具有协同临床前效应，并可能提高临床疗效。本研究旨在检验伊马替尼联合比美替尼一线治疗GIST的疗效和安全性。

2）方法：在这项试验中（），未经治疗的晚期 GIST 初治成年患者接受伊马替尼（400 mg，每天一次）+比美替尼（30 mg，每天两次），28 天一个周期。主要终点是 0.1 的最佳客观反应率（ORR，完全反应加部分反应）。> 24 名患者的部分或完全反应被认为是阳性的。次要终点包括 Choi 和欧洲研究和治疗组织的癌症反应率、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、病理反应和毒性。

3）结果：在 2014 年 9 月 15 日至 2020 年 11 月 15 日期间，42 名可评估的晚期 GIST 患者中有 29 名被诊断为 0.1 部分缓解。最佳 ORR 为 69.0%（两侧 95% CI：52.9-82.4）。41 个中的 39 个（95. 1%) 在大约 8 周时达到 Choi PR。中位 PFS 为 29.9 个月（95% CI：24.2 至不可估计），中位 OS 未达到（95% CI，5 0.4 至不可估计). 8 例晚期患者中有 5 例在治疗后接受了手术并取得了显着的病理反应 (≥90% 治疗效果). 研究中预计除 3 之外的毒副作用4 级包括无症状肌酐磷酸激酶升高 (79.1%)、低磷血症 (14.0%)、中性中性粒细胞减少 (<

4）结论：研究已达到主要终点。伊马替尼与比尼美替尼联合用药有效，毒性可控。下一步是直接进行伊马替尼在GIST一线治疗中的研究。比较。

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J： () 联合法米替尼 () 在铂类耐药复发性卵巢癌患者中的抗肿瘤活性和安全性：一项开放标签、多中心 2 期篮子研究

领域：卡瑞利珠单抗、法米替尼、卵巢癌

标题：and of plus in with - : from an open-, 2

概括：

1）背景：免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物可通过调节肿瘤微环境产生抗肿瘤协同作用，可作为复发性卵巢癌（ROC）的治疗策略。本研究探讨了抗PD-1免疫检查点抑制剂()和受体酪氨酸激酶抑制剂()联合治疗铂类耐药的ROC结果。

2）方法：本研究是一项开放标签、多中心的 II 期临床研究。符合条件的铂类耐药卵巢癌患者每 3 周静脉注射一次卡瑞利珠单抗（200 毫克）和每日一次口服法米替尼（20 毫克）。铂类耐药被定义为最近一次以铂类为基础的化疗期间的所有患者或

3）结果：2019年4月19日至2020年4月9日，共纳入37例接受卡瑞利珠单抗+法米替尼治疗的铂类耐药卵巢癌患者。其中，11例（29.7%）患者为原发性铂类耐药，15例（40.5%）为继发性铂类耐药，11例（29.）@>7% ) 患有原发性铂类难治性疾病的患者。截至 2021 年 4 月 9 日，9 名患者 (24.3%) 有确认的客观反应，ORR 为 24.3% (95% CI 11.8-4< @1.2)，DCR 为 54.1% (95% CI 36.9-70.5)。使用这种联合方法中位 TTR 为 2.1 个月（范围 1.8 个月-4.1 个月）和中位 DoR 为 4.1 个月（95 % CI 1.9 - 6.3)

中位随访时间为 22.0 个月（范围 12.0 个月-23.7 个月），中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI < @2.1-5.7)，中位 OS 为 18.9 个月（95% CI 10.8-未达到）。OS 率为 6， 9 个月和 12 个月分别为 89.2% (95% CI 73.7-95.8), 7 8.4% (95% CI 61.4-88.5)和 67.2% (95% CI 49.4 -79.9)@ >。

ORR 为 36.4%（11 名原发性铂类耐药患者、15 名继发性铂类耐药患者和 11 名原发性铂类耐药患者的 ORR 分别为 95% CI 10.）。9-69.2)、13.3%（95% CI 1.7-40.5) 和 27.@ >3% (95% CI 6.0-61.0) . DCR 为 72.2% (95% CI 39.0-9 < @4.0) , 40.0% (95% CI 16.3-67.7) 和 72.7 % (95%CI 39.0-94.0)。

PD-L1 表达分析显示 8 个 PD-L1 CPS ≥ 1 和 11 个 PD-L1 CPS

最常见的≥3种治疗相关不良事件是高血压（32.4%）、中性粒细胞计数减少（29.7%）和血小板计数减少（13.5% ）。一名患者 (2.7%) 死于 5 级出血，研究者判断这可能与研究治疗有关。

4）结论：研究表明，卡瑞利珠单抗和法米替尼联合治疗对既往治疗的铂类耐药患者显示出抗肿瘤活性，安全性可接受，值得进一步探索。

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J Natl Inst：转移性结直肠癌中的 EGFR 扩增

领域：结直肠癌

标题：EGFR 在

概括：

1）EGFR 基因扩增发生在大约 1% 的转移性结直肠癌患者中（ ），但在接受抗 EGFR 单克隆抗体治疗的患者中，EGFR 扩增并未常规检测为预后或预测性生物标志物。

2）本研究比较了62例EGFR基因扩增mCRC患者和1459例EGFR基因扩增mCRC患者的临床数据。对来自 35 名 EGFR 基因扩增患者和 439 名没有 EGFR 基因扩增患者的肿瘤样本进行全基因组数据比较。

3）EGFR 基因扩增与左结肠和 RAS/BRAF 野生型状态显着相关。所有 EGFR 扩增的肿瘤均为 MSS，没有 HER-2 扩增。与 EGFR 未扩增、RAS/BRAF 野生型和微卫星稳定的 相比，EGFR 扩增的 具有更高的整体基因组突变率。与没有 EGFR 基因扩增的患者相比（中位 OS=24.0 个月，95% CI：22.8-25.6），EGFR 扩增的肿瘤患者有更长的总生存期 [中位 OS=71.3 个月，95% CI：50.7-未达到 (NA)] (HR=0.30, 95% CI: 0.20-0.44, P

4） EGFR 扩增的 mCRC 是一种预后较好的特异性亚型，因此检测 mCRC 患者的 EGFR 扩增非常重要。对于 EGFR 扩增的 mCRC，除了目前的单克隆抗体治疗外，还可以尝试更新、更有潜力的 EGFR 靶向药物。

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NEJM：晚期子宫内膜癌的联合治疗

领域：子宫内膜癌

标题：加号为 ( 309–-775）。

概括：

1）研究背景：目前铂类化疗失败后晚期子宫内膜癌的护理标准需要进一步研究。

2）方法：在这项 3 期试验中，我们招募了接受过至少一种铂类化疗方案的晚期子宫内膜癌患者，并以 1:1 的比例随机接受（20 mg，口服，每天一次）联合（ 200 mg，静脉注射，每 3 周一次）或主治医师选择的化疗方案（多柔比星 60 mg/m2，静脉内，每 3 周一次；或紫杉醇 80 mg/m2，每周静脉注射，3 周交替用药周期和1 周的停药期）。两个主要终点是根据实体瘤反应评估标准（1.第 1 版）评估的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在错配修复功能正常 (pMMR) 的患者和所有患者中评估终点。并且还评估了安全性。

3）研究结果：共有 827 名患者（697 名 pMMR 患者和 130 名 dMMR 患者）被随机分配接受联合治疗（411 名患者）或化疗（416 名患者）。合并的中位无进展生存期比化疗组长。在 pMMR 患者中，联合治疗组的中位无进展生存期为 6.6 个月，而化疗组为 3.8 个月（疾病进展或死亡的风险比 [HR]，0. 60, 95% CI, 0.50~0.72; P<0.001）。对于所有患者，联合组的中位无进展生存期为< @7.2 个月，化疗组 3.8 个月（HR，0.56；95% CI，0.47~0.66；P<0.@ >001）。

4）结论：在晚期子宫内膜癌患者中，联合治疗较化疗可显着延长无进展生存期和总生存期。

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NEJM：T-Dxd 治疗 HER 突变的非小细胞肺癌

领域：非小细胞肺癌

标题：在 HER2-非细胞肺中

概括：

1）背景：目前，靶向 HER2 的疗法尚未获准用于患者。T-Dxd 是一种靶向 HER2 的抗体-药物偶联物，其在 HER2 突变患者中的疗效和安全性尚未得到广泛研究。

2）协议：这是一项针对标准治疗无效的转移性 HER2 突变患者的 T-Dxd 的多中心、国际 II 期研究。主要终点是由独立中央审查评估的客观反应，次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。评估了 HER2 中不同突变类型与预后的关系。

3）结果：本研究共纳入91例患者，中位随访时间为13.1个月。55% 的患者经历了集中确认的客观缓解，中位缓解持续时间为 9.3 个月，中位无进展生存期为 8.2 个月，中位总生存期为 1 7. 8个月。安全性与以往研究结果基本一致：46%的患者出现3级及以上药物相关不良事件，其中中性粒细胞减少（19%）最为常见；26%的患者患有药物相关的间质性肺病，导致2名患者死亡。在具有不同 HER2 突变亚型的患者和未检测到 HER2 表达或扩增的患者中观察到反应。

4）结论：T-Dxd在治疗的HER2突变患者中表现出持久的抗肿瘤活性，毒副作用与以往研究报道的一致。

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作者：华大肿瘤团队