Cell：EGFR突变非小细胞肺癌2017年完全切除！

近日，吴一龙教授团队在JCO杂志发表社论《What We Have From for EGFR-Non-Cell Lung》，点评EGFR突变术后辅助治疗的进展。

2017年，由广东省人民医院吴一龙教授牵头，全国27个研究中心联合开展的一项研究首次报道了完全切除的II-IIIA期EGFR突变非小细胞（N1 –N2） 期 EGFR) 肺癌患者 ( ) 与化疗相比，吉非替尼辅助治疗可显着提高无病生存期 (DFS)。 EVAN等研究也呈现出相似的DFS结果，证实第一代EGFR-TKI辅助靶向治疗优于化疗。

然而，另一项与研究模型相似、几乎同时进行的研究在辅助瞄准领域确实失败了，其失败的原因仍有待探索。得到如此不同的结果值得思考。

跨越三项试验，旨在对 EGFR-TKI 和双药化疗进行头对头比较，这与 和 研究不同。如果在两组中观察到相似的 DFS 和总生存期 (OS)，尽管采用非劣效性设计，这使得 EGFR-TKI 辅助治疗可能成为选定患者的替代方案。其次，第一代EGFR-TKI辅助治疗DFS在-(KM)曲线上表现出相似的趋势。辅助靶向治疗的优势在治疗期间持续存在，在停止治疗后生存获益持续近 2 年。随后，KM曲线开始收敛，提示第一代EGFR-TKI辅助治疗延缓了药物暴露期间的疾病复发，给药时间可能与疗效有关。此外，脑转移是导致治疗失败的主要原因，也是第一代EGFR-TKI辅助治疗的主要障碍。

另一个重要的问题是精准医疗时代辅助化疗在去除EGFR突变中的作用。该研究是首个评估第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗可切除EGFR突变IB-IIIA期疗效和安全性的临床研究。共纳入 682 例患者，根据研究者评估和患者意愿可使用或不使用辅助化疗，然后随机分为奥希替尼组（80 mg/天，339 例）和安慰剂组（343 例） )，继续治疗直至疾病复发、停药或治疗 3 年。

在主要疗效人群（II-IIIA 期）中，奥希替尼的中位 DFS 尚未达到，而安慰剂组为 19.6 个月，HR 为 0.17 (95 % CI，0.12-0.23;P

并且试验是两项具有代表性的 III 期试验，均报告了 5 年随访期间的 OS 结果。虽然没有实现 OS 获益，但吉非替尼在研究中实现了 53.2% 的 5 年 OS 率，而吉非替尼在研究中实现了 78.0% 的 5 年 OS 率，还是很有价值的。此外，OS 获益可能会受到后期抗肿瘤治疗的显着影响。 83% 的辅助化疗组患者在疾病复发后改用 TKI 治疗会影响最终的 OS 结果。从试验事后分析来看，吉非替尼组患者后续接受EGFR-TKI治疗的中位OS尚未达到，提示吉非替尼辅助治疗后靶向治疗可能会延长OS。

那么，在奥希替尼正式获批辅助治疗后，第一代EGFR-TKI在辅助治疗中的作用是什么？ （图1）以下问题需要回答：第一，延长第一代EGFR-TKI的辅助治疗是否会带来显着的生存获益，这个问题需要进一步研究，与研究类似， KM曲线呈纺锤形，停药后曲线逐渐趋近，说明延长药物暴露时间可能会延迟复发时间甚至延长OS。因此，阐明TKI辅助给药后的耐药机制对于后续治疗的精准选择至关重要，第一代TKI辅助治疗复发后继以奥希替尼的序贯治疗模式是否是更好的治疗策略值得进一步探讨。另外，当奥希替尼在部分地区不及时时，第一代EGFR-TKI也是不错的选择。

第一代EGFR-TKI的作用

辅助治疗策略的探索应务实。我们需要仔细考虑如何准确选择受益人群以及如何设定治疗时长以提高可切除治愈率。

仅 EGFR 突变的瘤内遗传异质性可能不足以识别优势人群。从基线样本和癌症进化中识别克隆靶向突变可能有助于临床医生选择可能从化疗中受益的人群。例如，该试验的综合基因组分析表明，RB1基因突变的患者可能受益于辅助化疗，而不是EGFR-TKI。

此外，对于可手术的EGFR突变，现有共识是EGFR-TKI辅助治疗主要是抑制肿瘤生长，而不是完全消除微观疾病。因此，通过循环肿瘤 DNA 捕获进行动态微小残留疾病 (MRD) 检测可能是确定受益人群、确定启动辅助 TKI 的最佳实践以及术后连续 MRD 阳性的最佳治疗持续时间可能预测不良 DFS 的有前景的方法。将 MRD 检测纳入前瞻性研究设计可以提高其进入临床实践的机会，正在进行的全球前瞻性临床研究试验将帮助我们回答 MRD 是否可以指导辅助围手术期护理的问题。

该试验目前可能不会影响 EGFR 突变辅助治疗的临床实践。这一阴性结果提醒我们，需要认真考虑第一代EGFR-TKI在辅助治疗中的作用，如第一代和第三代EGFR-TKI的最佳序贯治疗策略、病程、耐药机制、后期治疗等。 - 复发治疗。分子分型和 MRD 检测可能是突破当前困境并最大限度提高生存效益的潜在途径。