奥希替尼80mgqd靶向治疗2019年4月18日开始

情况1

确诊后：

2015年10月，一名48岁女性患者因“体检发现右下肺肿块”入院。PET-CT显示右下叶背段有肿块，代谢高，考虑肺癌。完成相关检查，2015年10月22日全身麻醉“胸腔镜下右下肺楔形切除术”，术后病理（15-）：右下肺楔形切除术标本：（右下叶）周围浸润性腺癌（肿瘤大小2* 2cm，主要为腺泡型），侵犯肺膜，“胸膜结节”可见腺癌浸润纤维组织。IHC：TTF-1 (+)、CK7 (+)、WT1 (-)、CR (-)、D2-40 (-)、CK5/6 (-)、CEA (-)。分子病理学（ARMS-PCR）EGFR（B15-）：检测到EGFR基因突变，ALK（L15-）：

临床诊断：姑息手术后右下叶腺癌伴胸膜种植转移IVA期（EGFR突变，ALK阴性）。

2015年11月开始口服“厄洛替尼qd”靶向治疗至2019年4月1日，定期复查肿瘤稳定性，PFS约41个月。

诊治后二：

2019年4月1日，我院胸部CT显示：1、右侧肺癌靶向治疗后，右侧胸膜异常增厚，右侧胸腔积液加重，易发生转移；2、对肺炎合并局部压力性肺不张，建议治疗后复查排除合并肿瘤。（图1）

图1 2019.4.1个胸部CT影像数据

2019年4月2日，行右侧胸腔穿刺置管引流胸腔积液，给予“重组人内皮抑素30mg”（2次）胸腔灌注治疗，提高胸腔积液控制率。2019年4月17日分子病理学（胸腔积液，ARMS-PCR）：EGFR（B19-）检测到EGFR基因和突变。2019年4月18日开始口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗。2019年5月16日，因“胸闷气短”，胸部CT显示右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液增多。功效评价PD。（图2）

图2 奥希替尼治疗前后患者影像资料

三个疗程后：

2019年5月17日再次行右侧胸腔穿刺置管引流胸腔积液，给予“顺铂40mg”（2次）胸腔灌注治疗，提高胸腔积液控制率。经讨论，患者继续服用“奥希替尼80mg qd”靶向治疗至现在。2019年5月18日，“重组人内皮抑素30mg d1-7 q21d”抗血管靶向治疗与“长春瑞滨”联合启动。Bin 40mg d1、3、5（口服3周，停药1周）”优于化疗，无明显毒副作用，疗效评价PR，PFS超过10个月。（图3）

图3 患者“奥希替尼+重组人内皮抑素+长春瑞滨”治疗前后影像数据

案例2

确诊后：

患者为 58 岁女性患者，2018 年 4 月上旬因“反复咳嗽、气促”到当地医院就诊，胸部 CT 示左侧肺门恶性肿块伴纵隔及肺门淋巴结肿大。放大。就诊于我院，PET-CT示左下肺癌累及左肺门及肺门、纵隔多处淋巴结转移，以及肝、右肾上腺、骨转移。胸部CT显示：1.左下叶占位，肺癌可能2.右上叶磨玻璃影，可能有炎症，建议随访排除恶性肿瘤。腹部CT示：肝内低密度灶，可能有转移灶。CTA 显示：考虑左下叶肿块累及左下叶动脉和双肺动脉分支形成多发性肿瘤血栓的可能性。支气管镜病理（18-）：（左B6）非小细胞癌，腺癌倾向。IHC：CK5/6（-），P40（-），TTF-1（+），（+），CK (+).分子病理学(ARMS-PCR)：EGFR基因突变(B18-)，ALK阴性。

临床诊断：左肺腺癌累及左中下叶动脉及多个肺动脉分支伴多发瘤栓，双侧肺门及纵隔淋巴结转移，肝及右肾上腺骨转移IVB期

口服“吉非替尼qd”靶向治疗于2018年4月20日开始至2019年2月27日，在SD和PFS中评价疗效约10个月。（图4、5）

图4 吉非替尼治疗前CTA

图5 吉非替尼治疗期间的CT图像

诊治后二：

2019年2月26日，因“运动后气短”在福建省东山县医院做胸部CTA，显示：左侧肺癌及化疗后改变，双肺下叶有少量炎症灶肺，纵隔和肺门淋巴结肿大。肝内低密度病变，考虑转移？左右肺动脉及其部分分支部分充盈缺损，考虑肿瘤血栓形成。分子病理学 (,) EGFR 0.89%。2019年2月28日开始口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗，给予低分子肝素抗凝治疗。2019年3月26日复查显示肺动脉瘤血栓好转，左肺病灶比以前稍大。（图6）

考虑到左肺病灶比之前稍大，患者继续服用“奥希替尼80mg qd”靶向治疗，并于2019年3月26日开始联合“长春瑞滨40mg d1、3、5（口服后3周） 1周）”击败化疗，定期复查疗效评价SD，PFS接近12个月。（图7）

图6 奥希替尼治疗前后影像数据

图7 “奥希替尼+长春瑞滨”治疗前后影像数据

专家评论

1、案例亮点：

以上分享的2例均为EGFR突变阳性晚期，第一代EGFR-TKI治疗后发现耐药突变EGFR，二线接受第三代EGFR-TKI“奥希替尼”靶向治疗，但肿瘤对“奥希替尼”耐药。“均不敏感。病例1，“奥希替尼”治疗1个月后患者右侧胸腔积液复发，右侧胸膜增厚。联合“长春瑞滨”节拍化疗和“重组人内皮抑素”抗血管靶向治疗后胸腔积液控制良好，肿瘤明显消退，目前PFS已超过10个月；病例2，“奥希替尼”1个月后患者左肺原发肿瘤增大 治疗，并在后续治疗中进行动脉栓塞。显然，联合“口服长春瑞滨”beat化疗后，患者左肺病变和动脉栓塞得到控制，目前PFS接近12个月。

2、目前第三代EGFR-TKI耐药后的临床策略：

第三代EGFR-TKI一般在治疗10个月左右后出现耐药，后续治疗方案根据再基因检测结果确定：1）发现可治疗的耐药突变或组织学转化：使用相应靶点靶向治疗或相应组织学类型的化疗药物；2）未发现可治疗的耐药突变或组织学转化：不保留奥希替尼，可选择化疗为主的联合治疗；继续口服奥希替尼，联合其他抗肿瘤药物如常规化疗、节拍化疗、抗血管靶向治疗、小分子多靶点药物治疗等。

3、节拍化疗的机制（ ）及可能的逆转机制

节拍化疗不同于常规化疗。是一种以高频率、低剂量连续给予化疗药物的治疗模式，可使肿瘤细胞更长时间、更稳定地暴露于细胞毒药物，不仅延长了药物的作用时间，而且可减少药物不良反应[1]。节律化疗的主要作用机制是抗血管生成，同时也具有免疫调节作用[2]。节律化疗靶向肿瘤血管内皮细胞和基质细胞，既可以上调血管生成抑制因子的表达，又可以抑制促血管生成因子，从而诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其增殖[3]。在免疫调节方面，节拍化疗可通过减少调节性 T 细胞的数量并抑制其功能来增强抗肿瘤作用 [4]。长春瑞滨属于长春花生物碱，是化疗方案中重要的组成药物之一。长春瑞滨静脉注射对外周血管刺激性较大，易引起静脉炎，而口服长春瑞滨（软胶囊）的生物利用度可达33%～43%[5]，其细胞毒活性与静脉注射相似。准备工作。与[6]相似，安全性好，口服方便，是节拍化疗的最佳选择之一。节拍化疗常用剂量为：口服长春瑞滨30-50毫克，每周3次。现在，

本次分享的第一个案例，口服长春瑞滨节拍化疗联合抗血管靶向药物发挥了有效的抗肿瘤治疗作用，逆转了肿瘤对奥希替尼靶向治疗的耐药性；在第二例奥希替尼耐药后，联合口服长春瑞滨节拍化疗，不仅控制了肺部病变，而且对动脉栓塞也有很好的控制作用，有效扭转了肿瘤对奥希替尼靶向治疗药物的耐药性。

我们推断节拍化疗可能通过抗血管、细胞毒作用和调节肿瘤微环境与奥希替尼联合，从而逆转肿瘤对奥希替尼靶向治疗的耐药性。为对乳链菌肽耐药的患者提供了一种新的治疗思路。因此，节拍化疗的治疗模式值得在临床实践中进一步探索，以探索更有效的联合治疗模式和更有效的治疗人群。

参考

1 安德烈, , 卡雷, , E. : ?[J]. , 2014, 11(7):413-431.

2 肖文华。恶性肿瘤的节拍化疗[J]. 临床肿瘤学杂志, 2008, 12:1139-1142.

3 我，DJ，GL。: 一剂能抗和[J]．, 2014, 358(2):100-106.

4 赵，J，曹，Y，雷，Z，等。CD4+CD25++ T 通过低剂量 Is 通过 ATP [J]. , 2010, 70(12):4850-4858.

5 M. 郁郁葱葱，S.，。口语与[J]. & , 2005, 56(6):578-584.

6 Tan, E. H, , J, , T. Lung 3 (): Ⅲ型口服和静脉加法型无细胞肺[J]．的 , 2009,20(7):1249-1256.