奥希替尼肺癌治疗的新时代：EGFR抑制剂突变

相信对于各类癌症患者来说，第三代EGFR抑制剂“奥希替尼”这个名字可以说“如雷贯耳”，彻底开创非小细胞治疗新纪元肺癌。

该类药物的最大特点是，无论是用于初治患者还是经验丰富的患者，都能发挥远超第一代药物的作用，大大延长患者的生存期，使患者受益。

奥希替尼可以破解第一代和第二代EGFR抑制剂的耐药突变，但癌细胞非常狡猾，仍然可能对该药产生相应的耐药突变，如MET、HER2/3、EGFR突变等。如何破译这些耐药突变已成为进一步探索奥希替尼在临床实践中潜力的关键之一。

目前，关于奥希替尼耐药后治疗方案的各种研究非常丰富，进展也不尽相同。奥希替尼开创了治疗EGFR突变非小细胞肺癌的“奥希替尼时代”。这些新药、新疗法将成为“后奥希替尼时代”的先行者，为患者开辟新的机遇。治疗情况。

新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”！

使用第四代药物或另一种新药来克服第三代药物的耐药性突变是新药开发的最主流思路之一。根据基因分析结果，对第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约25%）、EGFR //和//三重突变（约20%~40%）和HER2/ 3 等等。

目前，MET突变和突变是“后奥希替尼”新药研发的主要方向。

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EGFR抑制剂：第四代EGFR抑制剂，“国研”走在世界前列！

目前，首个进入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是中国医药公司研发的新药。该药不针对EGFR等突变类型，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后的常见突变，因此对第三代药物耐药患者的治疗效果更好。

目前，临床前试验已显示出良好的效果，进一步的人体试验正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出极好的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

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MET抑制剂：多种新药问世，耐药和脑转移患者受益！

MET突变可能作为原发性肿瘤的病因存在，也是导致EGFR抑制剂耐药的“罪魁祸首”之一。

目前已获批上市的MET抑制剂有两种，分别是在日本获批上市的和在美国获批上市的。这两种药物在耐药患者的治疗中显示出理想的效果。

其中，瑞普替尼治疗总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗总有效率达到67.9%，两药全部疾病控制率患者超过90%，缓解时间分别达到12.39个月和9.72~11.14个月。

特鲁替尼在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力，全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间 9.5 个月，中位无进展生存期 9.5 个月。

目前，MET抑制剂的研发项目非常丰富，正在招募各种MET突变亚型的临床试验。有此类突变的患者可联系全球肿瘤学家网络（ ）医学部进行详细咨询并匹配合适的临床试验项目。

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EGFR-MET双抗：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么，使用双靶点抑制剂，即“双抗体”药物，能否将治疗效果提升到更高水平？

这种治疗思路也受到了关注。 EGFR-MET双靶点抑制剂治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的I期临床试验初步结果在ASCO会议上发表，引起广泛关注。

结果显示，47例接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者，总体缓解率达到21%；患者中，c-MET扩增等突变类型均有缓解。

目前，该药及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。有需要的患者可以联系医药部（ ）了解详情。

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HER3抑制剂：ADC“家族”又有“救命药”，疾病控制率超高

HER2/3突变也是Oxi产生替尼耐药的主要原因之一。日本的U3-1402是一种HER3抗体偶联药物。在以往的ESMO会议上，研究人员已经披露了该药治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！

在研究中，86%的患者接受过奥希替尼治疗，90%接受过化疗；患者中位接受4线治疗，包括2线EGFR抑制剂治疗。

当然，U3-1402最大的突破性意义在于，根据ASCO和WCLC会议上公布的结果，无论是什么类型的耐药突变，都可以从治疗这个药品。益处。这意味着一旦该药成功获批上市，对EGFR抑制剂产生耐药性的患者很可能正在等待具有“普世价值”的重磅新药。

“奥希替尼+”：联合方案成为克服耐药性的新突破

新药虽好，但研发周期普遍比较长，从公开初步数据到正式获批可能需要几年时间，很难解决患者的“急需”。因此，研究人员提出了另一个思路：从“冷板凳”中发现一些潜在的“玩家”，将现有的药物结合起来，能否组成一支抑制耐药突变的“特种部队”？

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癌细胞表面抗原的突破：“忽略”耐药性

()这个名字，相信很多患者都觉得有点眼熟。的确，虽然这款药物已经获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的提升并不明显，表现一直不温不火，与各种“突破性”新闻无关.

但在2019年的ASCO大会上，成为了一匹“黑马”，再次被发掘出前所未有的新潜力。 + 联合治疗对多种EGFR抑制剂耐药的患者取得了优异的缓解率。

其中，对第一代和第二代EGFR抑制剂耐药患者联合方案的总体缓解率为29%；对第三代EGFR抑制剂耐药的患者为13%；治疗/双突变患者，整体反应率达到50%！

奈昔珠单抗是一种独特的药物。作为大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。在越来越多的小分子药物以压倒性优势取代大分子药物之际，这种药物又一次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。 ，但没有找到该药的最佳适应症，导致该药“强度”不足。

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回归第一代和第二代：部分患者可能受益于上一代药物治疗

由于EGFR抑制剂耐药/突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药性的治疗有重要影响。

我们都知道人类的DNA是双链结构，当同一DNA链上发生突变时，称为/顺式突变，当两个突变发生在不同DNA链上时，称为/反式突变。临床上以顺式突变较多见，约占85%。

但从治疗的角度来看，这些罕见的-患者可能是“幸运的”——这些患者对第一代+第三代EGFR抑制剂联合方案的治疗更为敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也已在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者中位无进展生存期约22.5个月，总体缓解率高达88.9%；在疾病进展的患者中，产生耐药的原因都是旁路扩增，未检测到突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

相信很多患者都从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多的患者从这种治疗中受益。受益。

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“个体化”治疗的尝试：有希望的试验

该试验是一个真正具有巨大潜力的“个性化”研究方案。

对研究中测试的所有奥希替尼耐药患者进行重新活检，并根据活检结果进行治疗。例如，如果部分患者对MET扩增产生耐药性，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（一种MET抑制剂）方案；一些患者有 EGFR 突变，然后他们将接受奥希替尼。奥希替尼+吉非替尼治疗； RET融合突变的患者将接受奥希替尼+舍帕替尼治疗（即LOXO-292）。

显然，该方案的设计并不复杂，甚至具有“对症下药”的含义，但可以针对每个患者不同的耐药机制实施合适的方案。

我们非常期待这个节目。这项研究的结果。很可能考验这样一种“处方药”的想法，能否迎来治疗的新纪元，或者在临床试验的某个阶段失败。但可以肯定的是，这种个体化必将成为未来研究的重要方向，并引领众多新兴临床试验的设计。

“后奥希替尼时代”，新药临近，检测先行

看完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”的多样化和个性化的治疗方案。但是，如果要选择适合自己的，首先要确定自己的耐药突变类型。

随着精准癌症治疗的发展，基因检测已成为每位癌症患者确诊后的必备。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗后耐药的患者，所有患者都应在基因检测的指导下，选择最有潜在获益的方案，才能真正延长生存期。

对于基因检测、新药和临床试验项目，您可以联系全球肿瘤科，从 医学部获取帮助。