靶向药物开启了肺癌精准诊疗时代的靶向治疗的出现

靶向药物开启肺癌精准诊疗时代

靶向治疗的出现被认为是肺癌治疗领域的一个里程碑。与传统治疗方法相比，靶向EGFR、ALK等基因突变的靶向治疗药物可显着延长患者的PFS（无进展生存期）。并且由于其口服给药方便、不良反应相对较轻等优点，可有效提高肺癌患者的生活质量和治疗依从性。

增长最快的EGFR抑制剂现已更新至第三代。作为代表药物，奥希替尼创造了EGFR-TKI历史上最长的中位PFS（18.9个月）和最长中位OS（38.6个月）的记录，无疑是一项肺癌治疗史上新高峰。此外，奥希替尼的一线和二线治疗均由医保覆盖，这无疑大大减轻了患者的经济负担。

但就目前的靶向治疗药物而言，无论是哪一种，几乎肯定会产生耐药性。第三代EGFR-TKI对EGFR敏感突变和一、二代耐药后的EGFR突变均有良好疗效，但患者仍无法摆脱耐药困境。

三代TKI耐药后患者是否面临治疗困境？后续治疗如何？如何寻找新的希望？

三代耐药后，患者仍有新希望

第三代EGFR-TKI耐药后，需要根据具体的分子耐药机制制定后续治疗策略。首先，当患者病情进展时，应尽可能进行第二次活检，并再次进行基因检测以明确耐药机制。当组织不可用但不太准确时，也可以使用血液测试作为替代方法。

通常建议患者根据各自的疾病状态进行针对性的治疗：

1、进展缓慢，结合局部治疗：对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，不必着急换药。无症状进展和有症状的全身（颅外）孤立性病变（<3-5 个转移灶）的患者可考虑进行根治性局部治疗，同时继续使用奥希替尼。

2、二级MET扩增，可以使用MET抑制剂：无论是奥希替尼的初始还是二线使用，MET扩增的比例大致相同，从15%到20%不等。因此，我们通常将萨瓦替尼与奥希替尼联合使用。在一项 Ib 期研究中，对于奥希替尼进展后 MET 扩增呈阳性的患者，奥希替尼加 的 ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 25%。69% 的中位 DOR（反应持续时间）为 9.7 个月。

3、继发EGFR点突变，继续使用第一代EGFR靶向药物：除常见点突变外，奥希替尼耐药后可能出现EGFR及等位基因突变。耐药位点可以通过使用第一代或第二代药物来克服。

4、在没有明确耐药靶点的情况下，抗血管生成药物可以联合使用也可以单独使用：很多对奥希替尼三代耐药的患者没有明确的耐药靶点，安罗替尼可以考虑联合使用此次多靶点小分子TKI，在晚期患者的三线及后期治疗中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存期（OS）延长了3.33个月。因此，联合或单一使用抗血管药物可能是一种策略。

综上所述，第三代EGFR-TKI患者耐药后，根据不同的耐药机制仍有不同的选择，不必劝阻患者。

第三代EGFR-TKI耐药后，需要再次进行基因检测，明确分子耐药机制，指导后续治疗方案的选择。但也有部分患者因自身经济条件无法进行基因检测，甚至放弃后续治疗。