EGFR19号外显子突变或点突变的晚期患者耐药现象

第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可提高 EGFR 外显子 19 突变或点突变晚期患者的客观缓解率 (ORR) 和无进展生存时间 (PFS)，但大多数患者在治疗后 9 至 13 个月内出现获得性耐药。当疾病进展时，约60%的患者会出现编码EGFR突变的外显子20点突变，这是获得性TKI耐药的主要机制。

奥希替尼()作为第三代EGFR拮抗剂，在治疗EGFR激活突变患者和酶功能相对保留的野生型患者中具有明显优势。在奥希替尼I期试验（剂量递增组）中，138例患者中有127例发生突变，奥希替尼治疗组疾病控制率为61%（95% CI，52-70），中位生存期（PFS） ) 为 9.6 个月。在 AURA 2 试验中，199 例突变阳性患者每天服用 80 mg 奥希替尼（推荐剂量）客观有效率为 69%，中位生存时间为 9.9个月。2015年11月，美国FDA批准奥希替尼作为EGFR-TKI治疗后疾病进展患者的治疗选择。但很多国家不承认这组药物的结果数据，多AURA 3 提供了一项随机、公开、国际 3 期试验，比较奥希替尼与铂类联合培美曲塞对晚期非鳞状细胞癌患者和第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗引起突变患者的疗效.

这项随机研究比较了 279 名接受奥希替尼的患者与 140 名接受铂类联合培美曲塞的患者的结果，最常见的 EGFR-TKI 是吉非替尼 > 厄洛替尼 >> 阿法替尼。研究还包括脑转移但无症状或疾病稳定的患者（无需治疗），对于疑似脑转移的患者，进行中枢神经系统成像。在 4 个周期的铂类联合培美曲塞化疗后，非进展患者继续培美曲塞维持治疗（约 54% 的初始化疗患者）。研究开始后4个月进行评估和调整，在客观疾病进展后，接受铂类联合培美曲塞治疗的患者（约60%的患者）可转为奥希替尼组。

作为研究的终点，奥希替尼组的中位无进展生存时间为 10.1 个月，而铂类加培美曲塞组的中位无进展生存时间为 10.4 个月[风险比 (人力资源）0.30； 95% CI，0.23－0.41； P

在药物安全性和不良反应方面，奥希替尼组3级或以上药物不良反应少于联合化疗组（23% vs. 47%）。在奥希替尼组中，常见的不良反应包括恶心（41%）、皮疹（34%）、皮肤干燥（23%）和甲沟炎（22%），而在联合化疗组中，最常见的不良反应是厌食。 49%)、食欲下降 (36%)、便秘 (35%) 和贫血 (30%)。奥希替尼治疗组 4% 的患者发生间质样肺病（9 例患者 1 级或 2 级，1 例死亡），而联合化疗组为 1%。 QT 延长事件发生在 4% 的奥希替尼组（所有 1 级或 2 级，只有一个 3 级）和 1%（≤2 级）的化疗联合组。与联合化疗组相比，奥希替尼很少因副作用而停药（7% vs. 10%）。

为什么在一项 III 期随机试验中将奥希替尼与联合化疗进行比较？

可以肯定地说，AURA 3 试验有效地证明了奥希替尼在 EGFR 突变阳性患者中的效果不佳，结果并不令人惊讶，然而，AURA 3 试验最大的问题可能是监管机构为何首先进行了。验证疗效的试验。

每项 III 期试验在接受 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变患者中比较了第一代或第二代 EGFR-TKI 与一线铂类联合治疗，结果表明 EGFR-TKI 在 ORR 和PFS优势（1-4, 12-15）. 在两项关于奥希替尼对EGFR突变患者疗效的独立研究中与第一代或第二代EGFR-TKI相比）临床疗效更好。因此，我们应该从 AURA 3 试验中获得我们尚不清楚的信息。并且试验的初步数据通过研究终点预测了奥希替尼在试验中的效果。然而，人们担心化疗耐药性。分子机制研究正在进行中，最重要的是探索突变患者化疗的机制。

对试验中的所有偏差进行了质量控制。在试验中，患者被随机分为铂类和培美曲塞治疗组，分析突变是否影响联合化疗对EGFR突变患者的疗效。客观地说，这是有争议的。一方面，在EGFR酪氨酸激酶抑制的背景下，突变可以理解为重新建立EGFR信号通路和下游信号通路，增加对化疗的敏感性。另一方面，EGFR激酶信号通路在突变中的激活机制可能与最初的激活突变不同，多药耐药机制可以出现在同一个体中，即使有最初的驱动因素，第二个或共同的影响-驱动机制可能超过初始治疗的机制可能会影响化疗对疾病本身TKI的敏感性。

在来自 LUX-LUNG 3 试验的临床数据中，3345 名非鳞状 EGFR 突变阳性患者在 6 个周期的单独铂类药物治疗后被随机分配到阿法替尼、铂类加培美曲塞组。在化疗对照组中，ORR 为 23%，中位 PFS 为 6.9 个月。在该试验中，265 名在一线吉非替尼治疗后出现进展的 EGFR 突变非鳞状细胞癌患者被随机分配到 6 个周期的铂类加培美曲塞化疗后继以吉非替尼或对照（2 0）。继续服用培美曲塞的患者）在单独化疗组中，ORR 高达 34%，中位 PFS 为 5.4 个月，而联合化疗的优势在 LUX-LUNG 3 中，而在 LUX-LUNG 3 中尚未出现在试验中，我们考虑了试验中的患者在突变后是否对吉非替尼产生耐药，而所有疾病进展的患者都没有突变。在试验中，对突变阳性患者的亚组分析显示，ORR和中位PFS为39 % 和 5.3 个月，分别在接受化疗的患者中，而在突变阴性患者中分别为 32% 和 4.6 个月。这表明与突变相关的敏感性没有显着差异联合化疗。 4 周期和 6 周期铂类联合治疗的比较，或培美曲塞是否维持的数据结果，可能与 AURA 3 试验无关。但在试验中，详细讨论了培美曲塞在非鳞癌患者维持中的作用，结果显示 ORR 的变化不超过 15%，中位 PFS 的变化不超过 1 个月。

经过研究人员的努力，部分患者及其家属的期望和要求被AURA 3试验采纳，从而更新了数据结果。虽然表 1 和表 2 中的结果数据并非全部可用，但不难推断 AURA 3 试验中的大多数结果都是可信的。

为什么这项研究很重要？

随着越来越多的分子亚型分析时代的到来，我们需要拓宽思维，才能更深入地研究靶向治疗和化疗相关的机制，思维的停滞不利于发现新的解决方案，进而影响患者的治疗效果。对于一些新的治疗方法和有效的预测因子，一些具体的治疗方案是可以衡量的，这种对化疗效果的跳过随机研究不应该提倡。与 AURA 3 试验一样，有意义的临床前试验结果将有助于化学耐药性研究并确定每个亚型的相关癌基因。也许现在是考虑何时对靶向治疗试验（需要化疗组作为对照）做出最终决定的时候了。

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