EGFR激酶耐药对EGFRTKIs细胞肺癌的耐药的影响分析

时间：2022.05.07作者： 浏览次数：368

EGFR 激酶激活突变存在于 10-15% 的白种人和 50% 的东亚非小细胞肺癌患者中，这些激活突变导致组成型配体非依赖性受体激活并促进细胞存活和增殖。 EGFR激酶外显子19缺失和外显子21点突变对EGFR TKI治疗敏感。

多项III期临床试验结果证实，与顺铂相比：第一代（吉非替尼和厄洛替尼）和第三代（阿法替尼和达克替尼）EGFR TKI的中位缓解率为70-75%， 10-14 个月的无进展生存期 (PFS)；而第三代EGFR-TKI-奥希替尼疗效更佳，显着提高PFS（18.9 vs 10.2个月）和总生存期（38.6 vs 31.8 个月）。尽管疗效显着，但不可避免地会出现耐药性并导致疾病进展。

在 EGFR 突变阳性患者中，TKI 治疗的选择性压力可能导致敏感克隆的消除、靶标依赖性和独立心脏耐受机制的获得、耐药克隆的存在和适应性耐药的诱导。 EGFR TKI 耐药的时间和表现出先天性或获得性耐药性。耐药机制包括靶蛋白突变耐药、非靶标依赖性信号通路的扩增、激活和表型转化（图1）。

图 1 | EGFR信号通路、获得性耐药机制及潜在治疗策略

EGFR-TKI的耐药机制

不同 EGFR 抑制剂（on-, EGFR-）和独立（off-, EGFR-）耐药机制的靶点依赖性完全不同。接受第一代或第二代 EGFR-TKI 的患者主要发生 EGFR 依赖性耐药，而接受第三代 EGFR-TKI 的患者只有约 20% 接受替代 TKI 奥希替尼作为二线治疗的患者出现 EGFR 依赖性耐药机制在一线接受奥希替尼治疗的患者中，约10-15%的患者出现EGFR依赖性耐药（图2）。

图 2 |奥希替尼耐药机制

a、二线 (a) 和一线 (b) 对奥希替尼的耐药机制

EGFR 靶点依赖性耐药机制：

突变：在接受吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗的患者中，50-60% 的患者发现了突变（图3）耐药，但对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼敏感。有趣的是，pre - 治疗突变已被广泛报道，其发生率各不相同（并且可能与不良的临床结果有关。

在一项 III 期随机试验中，与铂类化疗相比，奥希替尼显着延长了 PFS（中位 PFS=10.1 vs4.4 个月）。脑转移患者同样有效（中位 PFS=8.5 vs 4.1 个月）。尽管奥希替尼的反应率更高（71% vs 31%），但在本研究中，总体生存期没有显着的统计学意义（中位总生存期=26.8 vs 22.5个月）。

在一项随机 III 期试验中接受来自接受二线奥希替尼治疗的阳性患者的血浆基因分型数据显示，大约 50% 的患者在疾病进展时保留了突变；生存。

突变：是奥希替尼的共价结合位点，突变已成为奥希替尼耐药最常见的机制。丝氨酸是最常被取代的氨基酸（p.），甘氨酸（p.）也有报道。

在试验中，奥希替尼二线患者的突变率为15%； 22–25%。在接受奥希替尼一线治疗的患者中，突变发生率较低，在试验的 79 名患者中发生率仅为 7%。

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介导耐药性管理的两个方面至关重要。首先，在没有突变的情况下，只有突变可能保留对喹唑啉EGFR抑制剂的敏感性，包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法汀。其次，当和突变为反式时，肿瘤对第一代和第二代EGFR TKI仍然敏感；当这些突变发生在顺式时，它们是无效的。临床数据显示，66%的病例有顺式其他EGFR依赖性耐药机制：EGFR外显子20溶剂前沿突变，涉及铰链区的突变可能干扰奥希替尼与靶蛋白的结合。

其他罕见的 EGFR TKI 耐药突变，例如 EGFR 外显子 18 的 ATP 结合位点的 L718 和 G719 残基，以及激酶 P 环结构域的突变。据报道，在没有突变的情况下，这些突变在体外对第一代和第二代EGFR TKI保持敏感性。

也有报道称部分患者在接受第三代EGFR-TKI（奥希替尼和奥希替尼）治疗后出现野生型EGFR基因扩增。

图 3 |治疗后获得EGFR依赖性突变

EGFR 靶向非依赖性耐药机制

MET扩增：无论是EGFR-TKI还是治疗方法，MET受体酪氨酸激酶信号通路是EGFR治疗后EGFR耐药最常见的信号通路，下游信号包括STAT、MAPK、PI3K等。 MET 扩增最广泛使用的定义是存在 MET 基因拷贝数≥5 或 MET/CEP7 比率≥2，尽管 MET 过表达的免疫组织化学检测也已用于正在进行的临床试验。

第一代 EGFR TKI 后 5-22% 的患者发生 MET 扩增。使用奥希替尼作为二线和一线治疗的患者的 MET 扩增率分别为 10-19% 和 15%。然而，在未经选择的晚期 EGFR 突变患者中，与单独使用 EGFR-TKI 相比，第一代靶向 EGFR 和 MET 的 EGFR-TKI 与抗 MET mAb 相结合的策略并未显示出生存优势。

HER2 扩增：HER2 基因编码受体酪氨酸激酶，通过交替激活 MAPK 和 PI3K 通路介导 EGFR-TKI 抗性。在接受第一代无突变EGFR TKI的患者中，12%的肿瘤样本中检测到HER2扩增。

奥希替尼耐药的血浆基因分型数据显示，试验中 5% 的二线患者出现 HER2 扩增；研究中 2% 的一线患者出现 HER2 扩增。有趣的是，在所有观察到的结果中，HER2 拷贝数增加/扩增和突变是相互排斥的。

致癌融合/染色体重排：在 4-7% 的患者中发现了几种涉及驱动癌基因的基因融合，主要与奥希替尼的二线耐药机制有关，包括 RET（RET-ERC1、-RET 和 -RET） , BRAF (AGK–BRAF, –BRAF, –BRAF and –BRAF), NTRK (TPM3–), ROS1 (GOPC–ROS1） and FGFR(–)等。在一线治疗中，一例报道了 ALK 融合（-ALK）。

其他机制：试验的第一代 TKI 治疗队列中 1% 的患者有 NRAS 突变；在第一代 TKI 治疗中出现进展的患者中，在二线奥希替尼治疗后发现了可变的 KRAS 突变，并且在 3% 的患者中观察到了突变。

临床试验中发现的其他异常包括4、CDK6、的突变、PTEN缺失、CDK扩增或突变；在体外研究中发现的罕见的不依赖EGFR的耐药机制包括FGFR、Src、AXL等信号变化。对于这些耐药机制，不同的临床试验正在进行中试图解决上述耐药问题。

组织学和表型转化：14% 的 EGFR 突变肺癌是小细胞肺癌 (SCLC) 在第一代 EGFR TKI 后转化。无论一线还是二线治疗，使用第三代 EGFR TKI 后疾病进展的患者比例相似（4-15%）。

EGFR的基础突变状态与SCLC转变时间相关，RB1和TP53基因也与表型转变相关。 18%的RB1和TP53突变患者发生SCLC转变，而野生型RB1和TP53 EGFR突变阳性患者本组患者无SCLC病例。这些患者的预后较差，虽然已有报道对铂类和依托泊苷有初步反应，但常规全身化疗疗效有限。

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鳞状细胞转化也是最近发现的一种现象。一种获得性EGFR-TKI耐药机制。

克服耐药性的治疗策略

对特定耐药机制的识别导致了生物标志物驱动疗法的发展。目前正在评估针对多个抗性节点的组合方法（图 1）和预阻断抗性克隆选择的靶向策略（表 1-3）。

生物标志物驱动的策略。第四代EGFR抑制剂（克服和突变）如JBJ-04-125-02和BLU-945已单独或与奥希替尼联合进行体外和体内活性测试，但尚未达到临床试验阶段。在存在和不存在的情况下，已报道在奥希替尼失败后使用第一代或第二代 EGFR TKI，以及奥希替尼与上一代 TKI 联合用于反式表达和反式表达。有趣的是，除了第四代EGFR-TKI，ALK抑制剂在体内对EGFR三突变体（敏感突变体//）也有活性。

针对MET扩增耐药，正在进行的联合实验方案包括：1）奥希替尼+MET-TKI-；2）（一种MET抑制剂）+第一代EGFR-TKI-吉非替尼； 3）MET-TKI-+吉非替尼； 4）双特异性EGFR和c-MET单克隆抗体和第三代EGFR-TKI-等

针对HER2扩增耐药，正在进行的联合实验方案包括奥希替尼+抗人表皮生长因子受体2（HER2）-drug (ADC)）--(T-DM1）等等

正在进行的临床试验见表1和表1和表2.

不可知论策略。在没有特定耐药机制的情况下，生物标志物驱动的方法是不可行的。由于 EGFR 突变的患者对铂类化疗敏感，因此在这些环境中经常使用化疗。化疗期间继续使用 EGFR TKI 仍存在争议。例如，在一线吉非替尼治疗后的 III 期临床试验中，继续吉非替尼治疗的患者的 PFS 和总生存期没有差异。

在 EGFR 突变阳性疾病中，免疫检查点抑制剂单药治疗未显示优于化疗，而免疫检查点抑制剂联合化疗仅在与抗血管生成药物联合使用时显示出益处。

由于 HER3 经常在 EGFR 突变肿瘤中过度表达，一种新的 HER3 导向 ADC 药物 - 在接受 EGFR-TKI 预处理的患者中显示出良好的结果。有趣的是，无论有无突变，MET扩增、HER2突变、BRAF融合或突变（）都可以观察到疗效。

它是一种细胞内钙信号传感器，通常在非小细胞肺癌中过度表达。 DS- ( ) 的 I 期研究显示出令人鼓舞的结果。

防止出现阻力。延迟 EGFR-TKI 耐药的主要非选择性方法是 EGFR-TKI 和化疗的组合。先前在未选择的 EGFR 突变中将第一代 EGFR TKI 与化疗联合用于 127-130 EGFR 突变状态的患者与单独化疗相比没有显示额外的生存获益，131 无论 EGFR 突变状态如何。

然而，在某些 EGFR 突变的患者中，在一项 II 期试验中，吉非替尼和卡铂联合培美曲塞的患者中，联合组的 PFS 显着延长（20.9 个月 vs 11.@ >9 个月）月；人力资源=0.490； P，并观察到总体生存优势。

EGFR-TKI 与抗血管生成药物的组合已在一线进行了研究，以延缓耐药性尽管 VEGF/VEGF 受体抑制如何增强 EGFR 抑制剂在临床上的作用的机制基础尚不清楚。厄洛替尼和抗 VEGF 单克隆抗体贝伐单抗的组合在单臂 II 期试验中显示出显着的 PFS 益处。然而，奥希替尼联合贝伐单抗的临床试验表明，与单独使用奥希替尼相比，联合治疗并未延长阳性患者的 PFS。

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