PD-1+抗单抗联合治疗的三期临床研究

——新闻——

在过去的两年里，罗氏的日子不好过。一是结构调整，生态等新玩法的推出凸显这家老牌药企正在寻求突破。同样更让人焦急的是新产品失败的消息。尤其是后 PD-1 时代的有利竞争目标。

2022年5月11日，罗氏宣布该抑制剂联合PD-L1抑制剂 () vs.作为一线治疗PD-L1高表达的局部晚期患者的III-01期研究或转移性非小细胞肺癌（）未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。在第一项分析中，另一个共同主要终点总生存期 (OS) 尚未成熟，罗氏表示该研究将持续到指定的下一次计划分析。

2022 年 3 月 29 日，罗氏/基因泰克宣布，PD-L1++ 化疗联合小细胞肺癌的 III 期临床试验-02 未达到无进展生存期 (PFS) 的主要终点。

两项PFS研究的失败确实给这一靶点的研发蒙上了一层阴影，也让人们对默克的进展充满好奇（截至2022年3月，默克已注册4项III期临床研究） PD-1单克隆抗体+抗单克隆抗体联合治疗）。

——结合双抗体——

但对于二期研究数据亮丽、三期研究有获益趋势的单克隆抗体，基本不容易放弃，如何进一步筛选人群和联合方案自然是重中之重。未来的首要考虑。未来绝对是多靶点精准肿瘤治疗的时代。双抗体和多靶点联合方案是出路。如何选择合理的靶点组合自然是研发成功的重中之重。

目前最成功的还是PD-1/CTLA-4双抗体，PD-L1/CTLA-4双抗体，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗体在PFS中肺癌领域一直积极，这无疑给罗氏与PD-L1的联合计划带来了一些启示。国内康方生物已开始尝试PD-1/CTLA-4双抗体联合单克隆抗体。

是康方生物自主研发的新型靶向人源化单克隆抗体药物，能有效阻断信号通路介导的免疫抑制，增强免疫细胞的活化。单药表现出良好的药理活性，与（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联用表现出优异的协同作用。

与（PD-1/CTLA-4双抗体）合用，抗肿瘤活性显着

在动物实验中，可抑制BALB/c-hPD-1/转基因小鼠的肿瘤生长。并且与单独使用或单独使用相比，在+组合治疗的小鼠中观察到更显着的肿瘤体积生长抑制。

这种组合方案也凸显了靶材未来研发的思路。事实上，它类似于 LAG3。单用单克隆抗体是不够的，联合用药效果很好。正如文章中总结的那样。 LAG3靶点，在多次挫折后，与PD-1单克隆抗体结合后，在涅槃重生。希望通过组合解决方案的探索，也能重生。

——国内布局企业——

君实生物（合作）

君实生物与扩大在肿瘤免疫领域的合作已启动（君实生物技术有限公司）在美国和加拿大对自主研发的抗单克隆抗体的许可程序。 将获得 3500 万美元的预付款，开发、备案和销售里程碑付款高达 2. 55 亿美元，以及净产品销售额的 18% 的销售份额。该交易预计将在完成适用法律要求的政府手续后完成。

百济神州（合作）

2020年12月30日，CDE官网临床默示许可栏显示：百济神州单克隆抗体BGB-获批用于晚期鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌三个适应症。

2021年底，百济神州还扩大了与PD-1合作伙伴诺华的合作。诺华以超过 28 亿美元的潜在总价收购了百济神州在美国、加拿大和墨西哥的研究抑制剂。 、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本的开发、生产和商业化选择。

康方生物（自研）

康方生物在中国的首个临床应用，该药也是单克隆抗体。不过，该药此前已在国外开展I期临床试验。 2021年10月22日，康方生物宣布，PD-1/CTLA-4双抗体联合治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验已完成澳大利亚首例患者给药。

来自：CDE官网

目前，全球尚无抗体获批上市，已有十余种抗体进入临床。国际制药巨头BMS、MSD等在该目标领域均有管线布局。但是，很多公司已经放弃了针对这个目标的研发，这是一个比较有争议的目标。让我们再次回顾一下这个目标的主要机制，期待失败或成功的可能性。

——简介——

信息

-PVR信号通路（来源：Cell. 2014; 26(6):923-937）

是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高度表达的共抑制受体，包括效应和调节性CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞和NK细胞。与其同源配体 PVR 的结合直接抑制淋巴细胞活化。而PVR在不同类型的实体瘤中广泛表达，表明-PVR信号通路可能是肿瘤免疫逃逸的主要途径，是继PD-1/PD-L1之后的一个新的免疫检查点。

中国科学技术大学田志刚教授和孙锐课题组在《》杂志上发表了他们的研究成果。他们发现，在肿瘤发展过程中，NK细胞经常会因存在而耗竭。经过动物模型验证，发现anti-mAbs可以逆转NK细胞耗竭，可用于各种肿瘤的免疫治疗。

以下个人观点：

单克隆抗体联合乐伐替尼的失败

2021 ESMO免疫肿瘤学会议公布了III期LEAP-007的阴性OS结果()，派姆单抗联合乐伐替尼不如联合安慰剂，提示一线使用该方案需谨慎（ESMO IO 2021#120O）。

在改善ORR方面具有显着优势的“可乐组合”在非小细胞肺癌和尿路上皮癌中均失败，这给其他正在进行的以免疫药物为基石的试验带来了新的挑战。它还为 LEAP 项目中其他正在进行的试验蒙上了一层阴影。

PD-L1/TGFβ双抗体

2021 年 8 月 23 日，默克公司宣布，根据独立数据监测委员会 (IDMC) 进行的数据审查，默克公司决定终止 II 期 INTR@PID BTC 055 研究。评价alfa()联合吉西他滨()+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌(BTC)患者。

2021年3月16日），默克公司宣布其PD-L1/二线TGF-β双抗体（α）在胆管癌II期临床NTR@PID中未能达到主要终点。

可乐组合与PD-L1/TGFβ双抗体有相似之处，PD-L1和TGFβ在肿瘤微环境中高表达。 是一种多靶点抑制剂，可有效抑制 VEGF 和 FGFR 受体。两者的肿瘤缩小效果肯定是明显的，但人体娇嫩，这些细胞因子和受体的短暂抑制会不会导致代偿机制的发生，在肿瘤患者的长期生存中不会表现出优异的效果？

那你看PD-L1和PD-L1的结合，是不是更关注肿瘤微环境？如果上游 T 细胞激活途径被阻断，肿瘤微环境中的任何努力都无济于事。纯属个人意见，不构成任何建议。