EGFR-TKI耐药中约20%的患者扩增是什么？

开场介绍

众所周知，EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗后最终会产生耐药性，其中50%的患者在对第一代或第二代TKI耐药后发生突变。对于这些患者，目前市场上有成功的药物；但是EGFR——大约20%的TKI耐药患者有另一种耐药机制——MET扩增。

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什么是 MET 放大？

通俗地说，跳跃是MET基因片段的缺失，扩增是局部或区域MET基因的重复，最终导致MET的异常表达并导致肿瘤发生。

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MET扩增的临床分类有哪些？

MET扩增分为初级扩增和次级扩增。

➤ 原发性 MET 扩增，发生在初始肺腺癌患者中，作为主要驱动因素，其发生率较低，约为 2-5%。

➤二次放大，多见于TKI耐药后，是常见的靶向治疗耐药机制之一。它是长期 EGFR-TKI 抑制剂治疗后 EGFR 突变患者的一种继发耐药形式。.

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MET扩增是EGFR-TKI的继发耐药机制吗？

MET扩增主要见于EGFR靶向治疗进展后，是EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）常见的继发耐药机制。在第一代/第二代EGFR-TKI耐药后，约有10%-20%的患者会出现MET扩增，因此MET扩增是最重要的耐药靶点之一。

此外，MET扩增也是导致第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的主要原因。无论奥希替尼用于一线还是二线治疗，研究和研究表明，奥希替尼耐药后会发生MET扩增，发生率为15%-19%。

除了 EGFR 靶点，MET 扩增也是 ALK 通路耐药的常见原因。美国一项对 136 例 ALK 阳性肺癌患者的研究发现，组织检测后对 ALK-TKI 耐药的患者发生 MET 扩增的发生率高达 13%，而 MET 的发生率作为继发性血液检测发现对 ALK-TKI 耐药。7.5%。

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MET扩增在临床上一般如何检测？

MET扩增异常的检测方法很多，包括FISH检测、NGS检测、数字PCR检测和免疫组化表达。

在 DNA 水平，可以使用 FISH、数字 PCR 检测和 NGS；在蛋白水平上，可以通过免疫组化IHC来检测患者是否存在蛋白过表达。

FISH技术是临床上MET基因扩增的“金标准”，具有灵敏度高、特异性高、操作简单等优点。

NGS测序虽然不是金标准，但可以通过血液同时支持多个基因，充分体现了其优势，对于组织难以获得的耐药患者具有更广阔的应用前景。

数字PCR灵敏度高，数据读取简单，3-5天即可出报告结果。

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MET放大常规疗法

在一项针对EGFR-TKI耐药MET扩增的+吉非替尼vs化疗的II期研究中，对EGFR-TKI耐药的MET扩增患者的中位无进展生存期（PFS）仅为4.2个月；而在克唑替尼的一项小型研究中（n=25），2 个周期的克唑替尼用于 MET 扩增的客观缓解率（ORR）为 16%，中度 Bit PFS 为 3.2 个月。

因此，对于 MET 扩增的患者，目前可用的治疗方案有限，因此临床医生期待新的 MET-TKI 的早日推出及其临床应用。( )

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MET扩增治疗新进展

01【吉非替尼联合治疗】

对于MET扩增（包括原发性和继发性），此前一项吉非替尼联合治疗MET扩增的研究发现，药物疗效也受MET拷贝数的影响，拷贝数[基因拷贝数]较高。低拷贝数（GCN）≥6]患者的ORR可以达到40%左右，而低拷贝数（GCN<6）只有20%左右。这表明在定性区分有无MET患者的同时扩增，我们还应该对MET拷贝数水平进行定量分析。同样，在今年ASCO报告的研究中，也分析了高水平MET扩增患者的疗效。

02【（一天两次）治疗】

今年 ASCO 在 mono-1 II 期研究中报告了 1a 和 5a 的结果。该研究的队列 1a 和 5a 包括接受过治疗（队列 1a，第 2/3 行，n=69） 或未治疗（队列 5a，n=15），MET GCN ≥ 10 和否 患有 SA 的晚期（任何病理类型）非小细胞肺癌 () 患者，接受治疗（每天两次）。

队列 1a（治疗）患者的 ORR 为 29.0%，疾病控制率（DCR）为 71.0%，中位缓解持续时间（DoR）高达 8.31 个月，中位 PFS 高达 4.07 个月，中位总生存期 (OS) 高达 10.61 个月；队列 5a（初始）患者 ORR 为 40.0%，DCR 为 66.7%，DoR 为 7.54 个月，中位 PFS 为 4.17 个月，中位操作系统长达 9.56 个月。在所有队列中 (n=364），最常见的不良事件 (AE) 是外周水肿、恶心和呕吐。

03【奥希替尼联合治疗】

在该研究中，奥希替尼联合萨瓦替尼治疗EGFR-TKI耐药和MET扩增的患者取得了良好的效果。该研究是一项多臂、多中心、开放标签的 1b 期研究，队列 B 和 D 的结果最近发表在《柳叶刀肿瘤学》上。

对于第一代/第二代EGFR-TKI耐药，无论有无突变，萨瓦替尼+奥希替尼的ORR为64%-67%，中位PFS约为10个月。

该研究中的这一数据优于以往吉非替尼联合研究的结果（本研究中总人群的ORR约为30%），这意味着+奥希替尼可以有效治疗第一/二代EGFR-TKI患者抗性和 MET 放大。

研究表明，联合奥希替尼可能是克服EGFR-TKI治疗后继发性MET扩增耐药的有效方法。

随着市场上的MET抑制剂越来越多，肺癌中MET基因靶点的研究也越来越成熟。西沃替尼是国内首个上市的MET抑制剂，疗效好，安全性好。MET扩增导致EGFR耐药。是继药物之后的一个不错的新选择，预计会有更多的MET扩增患者从中受益。