仑伐替尼治疗分化型甲状腺癌患者的PFS和缓解者

在一项国际多中心 III 期试验中，与安慰剂相比，乐伐替尼显着改善了放射性碘难治性 DTC（RAI-R DTC）患者的 PFS，而对乐伐替尼的更新分析也显示，乐伐替尼的缓解期比安慰剂长无反应者（中位数差异 = 25.2 个月）。神户大学医院癌症中心 教授等对试验进行的事后分析表明，与无反应者相比，乐伐替尼反应者的 OS 更长（中位数差异 = 33.2 个月），而更低的（ < 中位数）基线肿瘤负荷与较长的 PFS 显着相关，该研究试图阐明接受 的患者基线肿瘤负荷与 OS 之间的关系，最近的研究结果发表在杂志上。

研究背景

分化型甲状腺癌（DTC）患者通常预后良好。然而，放射性碘难治性 DTC（RAI-R DTC）患者在发现转移灶后的 10 年生存率约为 10%，中位生存期仅为 3 至 5 年。

是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、RET 和 KIT。

根据 在分化型甲状腺癌中的 3 期研究结果，乐伐替尼被批准用于治疗局部复发或转移性、进行性 RAI-R DTC 患者（）在接受治疗的 RAI-R DTC 患者中，无进展生存期（ PFS）（18.3 个月）明显长于安慰剂（3.6 个月）。

该研究的事后分析表明，基线时肿瘤负荷低（<中位数）的患者的中位 PFS 比肿瘤负荷高（≥中位数）的患者更长。此外，基线时肿瘤负荷较低的患者比肿瘤负荷较高的患者具有更长的中位反应持续时间。

尽管肿瘤负荷似乎与接受乐伐替尼的患者的 PFS 和缓解持续时间相关，但乐伐替尼治疗后肿瘤负荷与总生存期 (OS) 之间的关系尚不清楚。

一项在日本对少数 RAI-R DTC 患者进行的真实世界研究表明，基线时的肿瘤负荷和治疗开始后的肿瘤缩小可能会影响接受乐伐替尼的患者的 OS。由于一些（但不是全部）RAI-R DTC 患者可能会经历快速疾病进展，并且许多患者有无症状或生长缓慢的肿瘤，因此确定最有可能从乐伐替尼治疗中受益的患者并确定患者开始治疗。最佳时机很重要，尤其是因为乐伐替尼可引起治疗相关的不良事件。阐明肿瘤特征（例如，基线肿瘤负荷、肿瘤缩小）和 OS 之间的关系可能有助于预测早期乐伐替尼治疗的潜在益处。

该试验的事后分析评估了基线肿瘤负荷和肿瘤反应对接受乐伐替尼治疗的 RAI-R DTC 患者 OS 的影响。

研究设计

患者以 2:1 的比例随机接受 24 mg/天或安慰剂，周期为 28 天。允许中断给药和减少剂量。在随机化阶段，中央成像实验室每 8 周进行一次肿瘤评估。治疗持续到确认疾病进展。疾病进展后，安慰剂组的患者接受了乐伐替尼。主要终点是 PFS；次要终点包括客观反应率、OS 和安全性。

使用更新的 OS 数据对肿瘤反应、肿瘤负荷和 OS 分析进行事后分析（数据截止日期：2016 年 9 月 1 日）。为了探索 OS 与最佳总体反应之间的关联，将乐伐替尼组的患者分为有反应者（完全或部分反应的患者）或无反应者（疾病稳定或进展的患者）亚组，使用以下方法总结每组的 OS -估计。使用 Cox 比例风险模型得出风险比 (HR) 和 CI。

为了进一步探索和确认 OS 与最佳总体反应之间的关联，我们进行了一项里程碑式的分析，以比较那些对乐伐替尼有反应的人与那些没有反应的人在 4、 个月 4、8 和 12 个月的 OS。

为了阐明基线肿瘤负荷和 OS 之间的关系，根据确定的靶病变基线直径总和对 组的患者进行细分。根据所有患者的四分位数，4 个基线肿瘤负荷亚组分别为≤35mm、>35-60mm、>60-92mm 和 >92mm（n = 392)）。

这些截止值以前用于确定中基线肿瘤负荷对 PFS 的影响。基于这些最初定义的类别，进行了 2 个受试者特征分析（-和最近邻估计）以确定适当的基线肿瘤负荷截止值以进行进一步分析。

基于该值，乐伐替尼和安慰剂组的患者被分为基线肿瘤负荷较低和较高的亚组。在基线肿瘤负荷低与高的亚组中随机接受乐伐替尼的患者的 OS 使用 - 估计值进行比较；HR 和 CI 是使用 Cox 比例风险模型得出的。还对乐伐替尼组进行了多变量分析，以探索基线变量与 OS 之间的关联。

模型中包含的变量是目标病变直径的总和（基线时肿瘤负荷低与高）、年龄（≤65 与 >65 岁）、性别（男性与女性）、体重（< 中值与≥中值）、美国东部合作组织肿瘤组表现状态（ECOG PS；0 vs ≥1)，先前 VEGF 靶向治疗的数量（0 vs 1)，组织学（乳头状或滤泡状）和转移部位数量（< 2 vs ≥ 2). 进行了两项额外分析，一项比较接受乐伐替尼与安慰剂的基线肿瘤负荷低的患者的 OS，另一项比较接受乐伐替尼与安慰剂的患者的基线肿瘤负荷高的 OS。

研究成果

斜接与非缓解操作系统

在随机分配到乐伐替尼组的 261 名患者中，247 名被包括在肿瘤反应 OS 的事后分析中（14 名患者无法评估或未知）。乐伐替尼应答者（完全或部分）的中位 OS 为 52.2 个月（95% CI，44.1-NE 个月），而无应答者 19. 的中位 OS 为 1-NE 个月0 个月 (95%CI, 13.3-25.) (HR, 0.32; 95%CI, 0.@ >23-0.4 6). 界标分析的结果与肿瘤反应分析的总体 OS 一致。

图1. 随机接受乐伐替尼治疗的患者的总生存期

基线肿瘤负荷和 OS

随机分配到乐伐替尼组的所有患者（261 名）均按基线肿瘤负荷纳入 OS 分析。根据最初定义的 4 个肿瘤负荷类别的分析结果显示，目标病变直径总和最小的亚组的中位 OS 长于目标病变直径总和较大的 3 个亚组。基于这些发现，表征分析的结果表明最佳截止值约为 40 mm。乐伐替尼组的患者被细分为≤40 mm（n = 79) 和 > 40 mm（n = 182)）的亚组。安慰剂组的患者也根据这个截止值进行细分。（低肿瘤负荷亚组 36 名患者；高肿瘤负荷亚组 95 名患者）。

表1. 乐伐替尼和安慰剂组肿瘤负荷亚组的基线特征

乐伐替尼组的基线特征在亚组间相似。然而，低肿瘤负荷亚组的 ECOG PS 为 0 且转移部位较少（0 或 1）.

在安慰剂组中，低肿瘤负荷亚组≤65岁的患者比例更高；此外，低肿瘤负荷亚组的 0、 患者的 ECOG PS 百分比更高。最常见的转移部位是肺，各亚组的百分比大致相似。

正如预期的那样，与低肿瘤负荷亚组相比，高肿瘤负荷亚组（ 和安慰剂）具有更高比例的其他转移患者，包括骨和淋巴结转移。

在比较 组中基线总目标病灶直径≤40 mm 和 >40 mm 的患者的 OS 时，≤40 mm 亚组未达到中位 OS（95% CI，47.1 个月）至 NE） , >40 mm 亚组为 29.1 个月 (95% CI, 23.2-38.5 个月) (HR, 0. 42; 95% CI, 0.28-0.63)（图2）。

图 2. 随机接受乐伐替尼的患者按基线肿瘤负荷（≤40 和 >40 mm）的总生存期

乐伐替尼组患者的多变量分析结果显示，在调整其他基线特征后，

表2. 随机接受乐伐替尼的患者总生存期的多变量分析

在低肿瘤负荷 (n = 33; 91.7%) 和高肿瘤负荷 (n = 82; 86.3%) 患者百分比的亚组中，从安慰剂交叉到乐伐替尼的比例相似。对于基线肿瘤负荷低的患者，随机化和交叉的中位时间为 170 天，基线肿瘤负荷高的患者为 132 天。

根据基线肿瘤负荷对乐伐替尼与安慰剂进行 OS 的专门分析发现：

图3.乐伐替尼组和安慰剂组根据基线肿瘤负荷（≤40和>40mm）总生存曲线进行分组

综上所述

RAI-R DTC 是一种侵袭性且通常进展迅速的疾病，只有大约 36%-53% 的 RAI-R DTC 患者接受二线治疗。因此，及时和精确的治疗选择对于最大化疗效结果至关重要。这项研究的结果表明，与肿瘤负荷较高的患者相比，接受乐伐替尼治疗的肿瘤负荷较低的患者的 OS 延长，这表明在 RAI-R DTC 患者中更早开始乐伐替尼治疗可能会优化生存结果。

参考

N、M、B 等。of on in with - with in the 3 . . 2022;10.1002/cncr..doi:10.1002/cncr.