肝癌一线新方案：卡博替尼联合阿替利珠单抗

目前，肝癌患者的治疗方案多种多样，包括根治性治疗（手术切除、肝移植、局部微创、精准放疗）、全身治疗（靶向治疗、免疫治疗）、最佳支持治疗和姑息治疗。但在现实中，大部分患者在确诊肝癌后都错过了根治性治疗的机会，甚至根治性治疗后仍有很高的复发转移风险，因此全身治疗尤为重要。

近年来，国内外研究人员不仅在靶向治疗研究方面取得了显著成果，而且积极探索“靶向”与“免疫”联合治疗方案。目前，临床试验已取得可喜成果。

肝癌新一线方案：卡博替尼联合阿特珠单抗

今年11月下旬，在欧洲医学肿瘤学会亚洲虚拟肿瘤学周（ESMO ASIA）全体会议上公布了一个新消息：关键的III期试验312结果，卡博替尼联合方案，疗效击败索拉非尼！

-312[1] 是一项正在进行的临床试验，旨在评估靶向药物卡博替尼联合 PD-L1 抑制剂 在未接受全身治疗的晚期肝细胞癌患者中的疗效，并与索拉非尼进行比较。

卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在多个国家获批用于晚期肝癌的二线治疗，但尚未在中国上市。 是罗氏公司的 PD-L1 抑制剂。由于150研究的优异结果，阿特珠单抗和贝伐单抗的联合治疗方案（“TA”方案）已在中国获批用于晚期肝癌的一线治疗。

该试验从全球281个研究中心招募了837名患者，其中9名患者来自中国大陆，232名来自亚洲其他地区，596名来自亚洲以外地区。该比例被随机分为3组：（1）卡博替尼减量（40 mg/d）联合；（2）索拉非尼单药治疗；（3）卡博替尼（60 mg/d）） ) 单一疗法。

研究结果表明， 和 的组合显着提高了无进展生存期 (PFS)，达到了研究的主要终点。在对意向治疗人群的无进展生存期 (PFS) 的分析中，与索拉非尼相比，卡博替尼 将疾病进展或死亡的风险降低了 37%。卡博替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月，索拉非尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.2 个月。

不幸的是，另一个主要终点总生存期（OS）在联合治疗组中显示出改善的趋势，但没有达到统计学意义。卡博替尼组的中位总生存期 (OS) 为 15.4 个月，索拉非尼组为 15.5 个月。

根据 BIRC 1.1，在 ITT 人群中，卡博替尼加阿特珠单抗的客观缓解率为 11%，索拉非尼 3.7%，卡博替尼 3.7% 4%用于镍钛诺单药治疗。疾病控制率（完全缓解和部分缓解且疾病稳定）分别为 78%、65% 和 84%。

根据不同人群的病原学分类，研究也呈现出不同的结果：

1、乙肝病毒患者组：

2、丙型肝炎病毒患者组：

3、非病毒患者组：

在安全性方面，联合治疗的安全性与已知的单药安全性一致，未发现新的安全风险因素。卡博替尼阿特珠单抗最常见的 3 级或更高级别不良事件 (AE) 是掌跖感觉异常（索拉非尼 7.9%，卡博替尼阿特珠单抗抗生素 8.2%，卡博替尼单药治疗8.5%），高血压（分别为 7.0%、6.3% 和 11.@）>0%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（6.5%、2.4 % 和 5.3%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6. 3%、1.9% 和 5.9%）。

总的来说， 和 联用为肝癌患者带来了新的选择。从以上数据来看，阿特珠单抗联合卡博替尼治疗乙肝肝癌患者可以达到很好的疗效，但其他类型肝癌患者的整体疗效对于乙肝肝癌患者来说是不够的。

目前，该试验正在按计划继续进行，预计在 2022 年初对总生存期（OS）进行最终分析，届时我们预计该项目将取得更突出的成果。

关于卡博替尼

肝脏是供血丰富的器官，是其再生能力强的重要原因之一。在肝细胞癌中，有效的血管生成在肿瘤生长、侵袭和转移中也起着关键作用。因此，靶向治疗的原则主要是抑制血管生成因子及相关信号通路。

卡博替尼 ( ) 抑制多种酪氨酸激酶。在临床前研究中，卡博替尼在体外显示出抗血管生成作用，抑制内皮细胞形成，抑制HCC肿瘤细胞迁移和侵袭，抑制HCC细胞向小鼠肺和肝脏的转移[2]]，最早作为晚期二线治疗转移性甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌[3]，卡博替尼也被批准用于肝细胞癌患者的二线治疗。

一项 II 期临床试验显示，Abou-Alfa 等 [4] 纳入了 707 名既往接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者（并且在至少一次全身治疗后疾病进展），结果显示卡博替尼组的总体生存期显着高于安慰剂组，卡博替尼的中位生存期为 10.2 个月，安慰剂组为 8.0 个月（HR=0.76，P=0.005）；卡博替尼组中位无进展持续时间为 5.2 个月，安慰剂组为 1.9 个月（HR=0.44，P ，卡博替尼组客观缓解率为4%，安慰剂组低于1%（P=0.009）；在不良反应方面，卡博替尼组发生率为68%，明显高于安慰剂组，说明卡博替尼可显着提高晚期HCC患者的总生存期和无进展生存期，但不良反应发生率是安慰剂组的2倍团体。

虽然卡博替尼的临床疗效得到了肯定，但由于其治疗成本高、国内未经批准上市、可用性低等原因，其在中国的使用率并不高。

总的来说，联合卡博替尼为肝癌患者带来了新的治疗思路，期待未来有更多的好消息，真正给肝癌患者带来希望！

参考：

[1] 从 3 -312 in with an in with at ESMO 亚洲周 2021.

[2] ED.:A in.,2019,14:107-113.

[3] - M, Diaz- A, Reig M. 新。, 2019, 25:311-322.

[4] 阿布-阿尔法 GK、T、AL 等人。与和.N Engl J Med, 2018, 379:54-63.