本文将结合审评案例分析2种抗肿瘤新药联合治疗的关键

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［摘要］ 近年来，抗肿瘤药物成为新药创新研发的重点。特别是随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制剂或靶向药物与化疗药物的联合应用逐渐增多。同时，关于联合用药临床试验设计的讨论也成为热门话题。本文将结合综述案例，分析两种抗肿瘤新药联合治疗的常见重点注册临床试验设计类型，以期为药企研发抗肿瘤联合用药提供参考。

目前，抗肿瘤药物是全球药物创新研发的热点之一。为了获得更好的治疗效果，医药行业正在积极探索不同形式的联合方案，特别是随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制剂联合或与靶向药物和化疗药物联合应用逐渐增多。. 为规范新药联合开发路径，美国FDA于2013年发布了《两种或两种以上新药联合开发指南》(of Two or More New Use in)[1]。考虑到我国抗肿瘤新药研发由于环境的特殊性和复杂性，

意见通知[2]。对于联合治疗的临床试验，两份指南都提到了因子设计的重要性，应尽可能证明每种新的实验药物在联合治疗中的作用和影响。

疗效的贡献，后续联合药物研究的设计类型将取决于单一药物在联合治疗中的贡献[3]。

抗肿瘤药物联合治疗的组合形式多种多样，常见的有2种新药的组合、一种新药与另一种已上市药物的组合、多种药物的组合、作用机制相同的药物组合、作用机制不同的药物组合作用的药物组合等，笔者只讨论两种抗肿瘤新药的组合，其他情况也可以作为参考。本文将结合综述案例，分析两种抗肿瘤新药联合治疗的常见重点注册临床试验设计类型，以期为药企研发抗肿瘤联合用药提供参考。

根据前期探索性研究结果，2种抗肿瘤新药（新药A和新药B，以下简称A和B）与标准治疗（ ，SOC）联合治疗的关键性注册临床试验前，两种常见的抗肿瘤药物新药联合治疗的关键注册III期临床试验包括以下3种类型：AB、AB vs A vs SOC、AB vs A vs B vs SOC。下面将更详细地介绍这三种设计类型。

1 AB 与 SOC 的设计类型

考虑到应用这种设计的前提，即前期探索性研究的数据表明，A与SOC相比没有表现出优势的趋势，B与SOC相比没有表现出优势的趋势，AB组合表现出a与 SOC 相比的优势趋势。同时也间接说明AB有优于A的趋势，AB有优于B的趋势，此时AB与A、B相比具有联合用药的合理性。关键III期验证性试验可以采用AB vs SOC的设计类型，在以往研究数据的基础上，可以在AB和SOC之间进行常规双臂试验的统计假设。

笔者以(,)联合贝伐单抗(,Bev)在局部晚期或转移性肝细胞癌(,HCC)患者中的试验为例，详细介绍AB vs SOC的设计类型。阐明。

1. 1 案例 1

而且Bev在临床上表现出一定程度的抗肿瘤活性，但与索拉非尼(SOR)相比，还是Bev不足以转化为可见的临床疗效优势[4-7]。2 项 I 期临床研究（和）探索了单药治疗 HCC，均显示出一定程度的临床抗肿瘤活性。该研究共纳入 15 名 HCC 患者（包括一线治疗）。

R v1。1 经评估，未观察到确认的客观反应。该研究共纳入 21 名 HCC 患者（包括一线治疗），研究人员基于 Rv1. 在 1 次评估中，在 2 名患者中观察到确认的部分缓解。Bev 作为一种抗血管生成药物，具有额外的免疫调节作用。在联合使用的情况下，Bev可通过逆转血管内皮生长因子（VEGF）介导的免疫抑制作用，促进T细胞向肿瘤浸润，进一步提高疗效[8]。早期 Ib 期临床研究中的 F 组旨在证明联合给药方案中每种单一药物的治疗效果 [9]。在预先指定的主要研究分析时，F 组达到了其主要研究终点，该终点由独立审查员评估 (, IRF) 基于 R v1。1 评估的无进展生存期

期（PFS）。与单药相比，Bev联合用药在改善PFS方面具有统计学意义和临床意义[5. 6 个月 vs 3. 4 个月时，相对危险度 (HR) 为 0. 55 ( 80% CI0. 40, 0. 74) , P 值 0. 0108]，证实两种单药治疗和 Bev 有助于联合给药方案的治疗效果。

1. 2 研究设计

本研究是一项 III 期、随机、多中心、开放标签、双臂研究，旨在评估 +Bev 和 SOR 在既往未接受过全身治疗的局部晚期或转移性 HCC 患者中的疗效。

有效性和安全性。

1. 3 目的和假设

该研究的综合主要疗效终点如下：①总生存期（OS），即从随机分组到全因死亡的时间。② IRF 评估的 PFS，定义为从随机化到疾病进展或任何原因死亡的时间，以先发生者为准，IRF 根据 R v1.1 评估疾病进展。1 好的。本研究的总体 I 型错误率通过图形方法（即 α 分割和循环）控制在 0。05 双边显着性水平。将总的双边显着性水平设置为0。05分为双边显着性水平0. 048用于测试OS和0. 002用于测试PFS。本研究的样本量是根据证明 OS 有效性所需的死亡人数确定的。对于双边显着性水平 0 使用对数秩检验。

OS 的最小可检测差异是 HR = 0. 783（中位 OS 改善为 3.3 个月）。该分析预计将在最后一名患者入组后约 33 个月进行。

2 AB 与 A 与 SOC 的设计类型

考虑应用 AB vs A vs SOC 设计的前提，即以往探索性研究的数据表明，A 与 SOC 相比呈现出优势趋势，但 B 与 SOC 相比并未呈现出优势趋势，或者 A 和B优于但A优于B的趋势明显。AB组合呈现优于A的趋势。那么关键的III期验证性试验可以使用AB vs A vs SOC设计类型，通常使用在这种情况下。

图 1.假设检验策略。

作者将程序性死亡蛋白-1（-1，PD-1)单克隆抗体X联合抗血管生成药物Y用于接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者（

-，)以局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(non-cell lung)患者治疗失败为例，详细描述AB vs A vs SOC的设计类型。

2. 1 案例 2

根据目前国际抗PD-1单克隆抗体联合治疗的最新数据和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，认为抗PD-1单克隆抗体联合培美曲塞和顺铂已经是第一个-非鳞状细胞的标准治疗[10]。Bev联合化疗已被证明可以为一线非鳞状细胞癌患者带来生存获益，特别是对于EGFR突变的患者，加入Bev治疗可以带来额外的益处[11]。Bev联合TKI治疗晚期EGFR突变患者的III期研究[12]，分析显示该研究达到了主要终点，中位PFS为16.0%。9 个月对 13. 3 个月。该研究使用 +Bev + 化疗，B 组为 +Bev + 化疗，C 组是 Bev + 化疗，主要终点是 B 组与 C 组的 PFS。在意向治疗人群中，18 个月 PFS 率为 27% 和 8%，HR 为 0. 59， P < 0. 0001，达到预设的研究目的。在一项亚组分析中，在接受过一种或多种靶向治疗的 80 名 EGFR 突变阳性非鳞状细胞癌受试者中，+Bev + 化疗与 Bev + 化疗的中位 PFS 为 10. 2 个月 vs 6. 在 9 个月时，HR 为0. 60. 研究表明anti-PD-1/L1 mAb + Bev + 化疗可以为EGFR突变的非鳞状细胞癌患者带来生存获益[13]。

2. 2 研究设计

本研究是一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究。计划招募 1000 名 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变 IIIB、IIIC 和 IV 期非鳞状细胞癌患者。既往EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌患者，在签署知情同意书后，在三组共同入组阶段按1：1：1的比例筛选并随机选择符合条件的受试者A 、B 和 C。分配到实验组 A（X + Y + 培美曲塞 + 顺铂）或实验组 B（X + 安慰剂 2 + 培美曲塞 + 顺铂）或对照组 C（安慰剂 1 + 安慰剂 2 + 培美曲塞 + 顺铂）。

2. 3 目的和假设

本研究为优越性而设计，主要疗效指标为 PFS。优越性假设检验为H0：HR≥1；H1：HR < 1。经与监管部门讨论后，建议按照序贯检验的方法进行统计，即先B>C，后A>C，再将A与B进行比较（A组， B、C 测试要求整体 I 型误差双边 α 在 0.05 以内）。如果中期分析中B组和C组之间存在统计学显着性和临床显着性差异，并且A也优于C，则可能支持B（X+培美曲塞+顺铂）治疗晚期EGFR突变患者TKI 治疗失败 非鳞状营销应用。在上述前提下，A组和B组的比较研究将继续进行。如果A组和B组在后期证实更优且有临床意义，可支持A（X+Y+培美曲塞+顺铂）A（X+Y+培美曲塞+顺铂）后期非鳞上市申请) 用于治疗 TKI 治疗失败的 EGFR 突变患者。在研究设计中，应考虑 A 和 B 的比较，以保证一定程度的功效，以获得组间具有统计学意义的差异。

3 AB vs A vs B vs SOC 设计类型

考虑应用这种设计的前提，即前期探索性研究的数据表明A和B均呈现​​出优势趋势，A和B疗效差异不显着，AB组合呈现出趋势与 A 和 B 相比具有优势。那么关键的 III 期验证性试验可以使用 AB vs A vs B vs SOC 的设计类型，此时通常可以使用图 2 的假设检验策略。

AB vs A vs B vs SOC的设计类型中，A和B一般不相互比较，所以AB vs A vs Bvs SOC的设计类型通常被认为是AB vs A vs Bvs设计类型的延伸SOC。，建议在早期探索性研究中明确A和B的关系。

笔者以PD-1单克隆抗体M联合新药N治疗既往含铂化疗或放化疗一线治疗后疾病复发或进展的小细胞肺癌（cell lung，SCLC）的试验为例, 到 AB vs A vs B. 介绍 vs SOC 的设计类型。

案例3：一项开放标签、随机、多中心、活性药物平行对照III期临床研究，比较PD-1单克隆抗体M联合新药N与盐酸托泊替康在既往接受过含铂化疗或首次接受过化疗的患者中一线放化疗SCLC在疾病复发或进展后的疗效和安全性，主要疗效终点是OS（预期试验vs对照HR = 0. 65)。在与监管机构的协议沟通中，有是以下问题。

① 该设计无法解决组合药物的合理性。N单药对SCLC的客观缓解率（ORR）约为20%，同种PD-1/PD-L1已用于SCLC。

获批三线适应症和一线联合化疗适应症，均具有活性。

②N单药二线治疗SCLC，PFS可达6.6个月。本研究对照组OS为8. 0个月。N 单药治疗有可能优于拓扑替康。

③ 331研究（纳武利尤单抗vs盐酸托泊替康）中，全球队列的结果没有取得优势，但在中国队列中，两组的中位总生存期（mOS）分别为11.5个月vs 7. 0个月，HR = 0. 70 ( 0. 42 ～ 1. 17) ，M单药优于对照组的可能性不可能排除。

综上，建议开展小样本探索性试验：MN vs M vs N，探索联合用药的合理性，为III期试验的设计提供依据；根据该探索性试验的结果，考虑 MN 与 M 与 N 与 SOC 的 III 期试验的设计或实施 III 期临床试验。

4 总结

与抗肿瘤药物联合治疗可以很好地提高肿瘤疗效，也是我国抗肿瘤药物研发的热点。对于组合药物的临床试验设计，核心前提是明确各单药的贡献。本文仅以2种新型抗肿瘤药物的联合治疗为例，简要介绍重点注册临床试验设计的常见类型及相关注意事项。实际研发过程中的情况较为复杂，但基本的试验设计理念却并非如此。如果有变化，建议参考我国有关联合用药的指导原则。由于本文侧重于优效性试验的设计，没有考虑非劣效性试验或等效性试验，

学习如逆水行舟；

心如平原上的骏马，放手容易，收回难。

船毒