EGFR突变肺腺癌患者的耐药机制与科学治疗与管理

时间：2021.10.27作者： 浏览次数：397

*仅供医疗专业人士阅读和参考

明确奥希替尼耐药机制，有利于后续科学治疗和管理！

肺癌是全球死亡率最高的癌症。其中，非小细胞肺癌（）占所有肺癌病例的85%。表皮生长因子受体 (EGFR) 是亚洲人群中最常见的致癌基因之一。1. EGFR 突变可在 4% 的晚期腺癌病例中观察到，而在白种人人群中的突变率约为 20% [1]。奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可用于晚期EGFR外显子19缺失（）或21外显子突变的一线治疗，也可用于第一代和第二代EGFR- TKI 耐药后携带突变的患者。大约 50% 的患者因突变而使用第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药 [2]。

几乎所有患者在使用EGFR-TKI治疗时都会产生耐药性，探索奥希替尼耐药机制成为临床实践的热点。已经报道了使用奥希替尼治疗的 EGFR 依赖性耐药机制（如突变）、替代激活机制（如 MET 扩增）和组织学转化机制（如小细胞转化）[3]。of Case报道了1例EGFR突变型肺腺癌患者经奥希替尼治疗后转化为大细胞神经内分泌癌的罕见病例[4]，为奥希替尼耐药的治疗提供了另一种思路。

案例介绍：

奥希替尼一线治疗后耐药后病理类型改变

2016年8月，一名64岁亚裔男性，46年吸烟史，因劳力性呼吸困难入院，并逐渐加重1周。检查发现右肺中叶肿块，右肺门淋巴结肿大，双肺结节，右侧胸腔积液伴胸膜结节。在腹膜、肠系膜和网膜中可以观察到结节。

通过支气管从右中叶取活检标本。组织病理学显示为腺癌；分子分析显示癌胚抗原（CEA）阳性，突触素阴性（图1），EGFR阳性。

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图1. 组织病理学结果（ac 活检标本的组织病理学结果：a. 苏木精和伊红染色，b. CEA 染色，c. 突触素染色；df 胸膜活检标本的组织学：d. 苏木精和伊红染色，e. CEA染色，f. 突触素染色。）

患者接受阿法替尼作为一线治疗并达到部分缓解（PR）。17 个月后，计算机断层扫描 (CT) 显示右中叶的原发病变已经进展并新转移到右胸膜。他接受了五个周期的卡铂和培美曲塞（PEM）作为二线治疗，病情稳定（SD）。一个周期的PEM维持治疗显示右中叶和胸膜的病变仍在进展中。

因此，患者接受了6个周期的多西他赛联合阿法替尼治疗，疗效评价显示无效。然后进行液体活检，结果显示 EGFR 突变，随后患者接受了奥希替尼治疗。维持SD状态4个月后，右侧胸膜发生转移，进展迅速。进行了 CT 引导的胸膜活检，组织学检查证实其特征为 CEA 阳性和突触染色（图 1，df）。

基因检测分析显示EGFR阳性但无突变。因此，患者接受了卡铂和依托泊苷（VP-16））的联合治疗。患者病情稳定3个月。卡铂和VP-16治疗三个周期后病情进展，右侧胸膜转移改为氨柔比星（AMR）治疗。一个周期后，患者出现上腔静脉综合征，并在初次就诊后 41 个月死亡。

图2. 患者治疗史

案例分析：

组织活检和基因检测可为EGFR靶向耐药提供解决方案

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本文报道了一个罕见的病例，其中一名 EGFR 阳性腺癌患者在接受奥希替尼治疗后转变为突变并呈阴性。转化的发病机制与SCLC转化相似。导致神经内分泌分化的潜在机制可能是视网膜母细胞瘤1（RB1）和肿瘤蛋白53（TP53））的失活。在转化和转化之前，在后来的EGFR突变肺中观察到RB1和TP53失活腺癌[5]。

再活检在研究 EGFR TKI 耐药机制中起着关键作用，但之前的研究报道，再活检率约为 50% [6, 7]。不进行再次活检的原因是无法进行再次活检 (5%)、身体状况恶化 (4%) 和患者排斥反应 (22%) [8]。在这种情况下，提示病理类型转换是 EGFR-TKI 耐药的潜在机制。患者病理类型转换后接受化疗（图3）。目前NEC的治疗主要以SCLC的化疗方案为主。.

图3.晚期EGFR突变患者的治疗过程

综上所述，本文报道一例EGFR阳性腺癌经奥希替尼治疗后转化为患者的病例。疾病进展后肿瘤的再次活检有助于确定奥希替尼耐药的机制，并指导后续的有效治疗。

参考：

[1]. 石毅, Au JS, S, et al. A、EGFR在与非细胞肺中的（）。J. 2014;9: 154–62.

[2].Jänne PA、Yang JC、Kim DW 等。在EGFR-细胞肺中。N Engl J Med。2015;372:1689–99.

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