1.突变的晚期肺腺癌患者重新使用NGS对血液和组织样本进行测序

1.晚期肺腺癌突变患者，一线厄洛替尼联合化疗

2007年12月，一名44岁男子因咳嗽入院一个月。患者无特殊用药史，无恶性肿瘤病史。患者有大约 20 年的吸烟史。计算机断层扫描 (CT) 显示右肺原发肿瘤伴双侧肺转移。经CT引导活检，再用ARMS技术检测，诊断为外显子缺失()突变的IV期肺腺癌。患者接受了两个周期的多西他赛+顺铂化疗。随后，改为厄洛替尼（150 mg，口服，每日）作为维持治疗，以实现部分疾病缓解（PR）。患者的疾病部分缓解持续了 5 年零 6 个月。

2. 治疗改为培美曲塞+Endo，病情部分缓解持续16个月

当CT显示肺部肿块增大，表明患者病情进展时，患者的治疗方案改为培美曲塞+耐力，病情部分缓解（PR）持续16个月。在肺中发现新的转移病灶后，将其评估为疾病进展。

3.奥克替尼三线治疗26个月后，外显子和外显子都消失了

此时，对血液和组织样本进行了 168 个基因组 () 的 NGS（下一代测序），并在肿瘤中显示了突变（图 C）。然后治疗改为奥希替尼（80 mg，口服，每日）。在患者达到部分缓解 26 个月后（图 D），发现新的肺转移表明患者的疾病进展（图 E）。使用相同的 NGS 对血液和组织样本进行靶向测序显示外显子和外显子都已消失。未检测到其他靶向基因突变。

4.患者重复使用厄洛替尼，PR已持续26个月以上

2017年3月，患者返回厄洛替尼治疗26个月，病情部分缓解。在撰写本文时，患者继续受益于厄洛替尼（图 F）。

图 CDEF 显示了奥希替尼治疗前、治疗后两个月、耐药后和厄洛替尼治疗后两个月的计算机断层扫描 (CT) 评估（箭头）。

上图是厄洛替尼治疗前后两个月的对比。

治疗各个阶段的疗效持续时间和基因检测的变化。(A) 治疗方案，注明患者接受的治疗及相应的无进展生存月数；(B) 每次疾病进展活检的基因突变

患者使用的药物总数和患者在治疗期间报告的不良反应总结在表 S1 中。仅发生轻度腹泻和皮疹。

案例讨论

一。TKI+化疗一线疗效喜人

该患者一线采用化疗联合靶向治疗，实现了5年以上的疾病缓解，远超以往TKI单药的中位PFS（无进展生存期）数据。这种联合计划也是一种提高效率的策略，也有一些临床研究成果支持。在III期研究中，与吉非替尼单药相比，一线治疗EGFR+晚期患者吉非替尼+卡铂+培美曲塞的中位PFS几乎翻了一番（20.9m vs 11.2m）！

二. 患者接受奥希替尼治疗的原因

耐药的治疗标准是基因检测，如果阳性，则选择第三代药物奥希替尼。该患者的血液和组织样本均经NGS检测为突变阳性，因此改用奥希替尼治疗，达到持续26个月的PR。

三。奥希替尼耐药后EGFR突变丢失，挑战一代药疗效更好

这是国内首例奥希替尼耐药后EGFR突变丢失并接受厄洛替尼治疗的患者。案例表明，厄洛替尼的进一步挑战（）是克服奥希替尼耐药性的潜在策略，但目前仍缺乏可靠数据支持该方案。此外，患者过去对EGFR-TKI治疗的敏感性可能表明肿瘤细胞对TKI高度敏感，这可能是厄洛替尼再次被挑战有效的原因。

此外，也有出现耐药后用1/2代TKI治疗奥希替尼的病例报告。如果患者有继发性EGFR突变或单突变，1/2代药物可逆转耐药。例如，以下服用奥希替尼后出现突变的患者，接受厄洛替尼治疗以达到病情稳定。

四。奥希替尼耐药后的治疗思路

奥希替尼耐药后，建议进行基因检测，找出耐药突变的类型。产生阻力的常见原因如下图所示。如果有单一突变，可以使用第一代TKI；对于顺式突变，可以使用布加替尼+西妥昔单抗；对于反式突变，可以使用第一代 + 奥希替尼。在存在其他二次突变（如BRAF、HER2、RET等）的情况下，奥希替尼可与相应的靶向药物联合使用。

想了解临床试验的朋友可以私信我。

参考：

刘，毛，等。肺内基因丢失：一个案例。2020年