EGFR靶向治疗出现耐药的难题，如何应对尼耐药？

EGFR靶向治疗耐药的出现是临床上无法回避的难题，尤其是第三代药物奥希替尼（）更难应对。我们一直在找药典为大家总结奥希替尼耐药治疗的研究进展。随着ASCO大会的召开，国际上涌现出许多奥希替尼耐药治疗的新理论和新方法，打破了我们一些常规的想法，也为我们的临床治疗带来了更多的选择。在这里，非常值得总结和学习。本周四还将进行奥希替尼耐药性直播讲座，详情见文末。届时欢迎有兴趣的朋友关注。

一

对于二线奥希替尼耐药，尚需进行基因检测，以MET为主要检测对象，治疗方法明确

目前有两种使用奥希替尼的方法。您可以在第一次治疗时使用它。它是一种很好的药物。一线用药后出现耐药的原因还是很简单的。不会有突变，主要是C79S的单突变。而MET的扩增是主要的，治疗可以换用其他一、二代靶向药物或联合MET抑制剂。另一种是目前大多数人使用的二线药物。在我们使用第一/第二代靶向药物进行耐药后，发生了继发性突变。使用奥希替尼后，约11个月后再次出现耐药性。这种耐药性的背景比较复杂。患者体内的肿瘤细胞经过多种靶向药物的筛选和诱导，并且耐药机制多种多样。但是，我们仍然需要将思维从简单变为复杂。首先，我们还是要看看内部基因层面是否发生了次生变化。我们相应地处理次要更改，这是直接有效的。因此，奥希替尼耐药后，建议您做基因检测。

在接受奥希替尼耐药治疗的 73 名患者中，最常见的机制是 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%）。其中以EGFR获得性突变为主（15%）。）。其他包括细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、（5%）、癌基因融合（4%）和BRAF（3%）等。所有突变都是顺式结构。共有 49% 的患者有缺失。它提醒我们，奥希替尼耐药后的基因检测应主要关注顺反突变和MET扩增。如果是这两个基因的二次变化，下面提供明确的措施。

1. 反式突变：

突变和突变同时出现，位于相反的染色体上。治疗方法采用第一代TKI联合第三代药物。

真实案例介绍：上海胸科医院陆顺教授在JTO杂志上发表了国内一例转化治疗案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）奥希尼治疗后得到积极治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐单抗8个月。

详情请点击链接：鲁顺教授JTO新病例：生存五年，奥希替尼耐药后嬗变，国内治疗成功报告

2.顺式突变：

且同时，且位于同一染色体上，可采用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后接受奥希替尼治疗。8个月后又进展，发现cis突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）稳定控制。

详细内容可点击链接：真有效！全球首例成功治疗9291耐药顺式突变的真实临床病例报告

3.二级MET扩增

MET扩增发生在耐药后，MET抑制剂可与奥希替尼联合治疗。

例如，奥希替尼联合奥希替尼，在1b期研究中，对于奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，使用奥希替尼+奥希替尼进行治疗。有效ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报道，大家现场抽奖。

除MET扩增外，奥希替尼耐药后会发生其他旁路激活，可采用相应的联合治疗。一些文献报道有一定的影响。

二

奥希替尼是耐药的，不是世界级的同仁。看进度模式，蜗牛式或岛屿式的进度，还是不要随便撤药。添加局部治疗并维持一段时间不是梦

在以下三种情况下，最新的NCCN指南建议考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

无症状进展；有症状的脑转移（配合脑转移，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身（颅外）孤立病变。

此外，指南还推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR靶向耐药的治疗方案。

三

国际最新研究，不要只关注EGFR，其他靶向新药将横扫千军，神奇效果

1. HER3靶向新药U3-1402拯救EGFR耐药，控制率100%！

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。为此，开发了一种新药 U3-1402。在 1 期临床研究中，晚期 EGFR 突变患者接受了 U3-1402 治疗。这些患者在接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI和奥希替尼）后均出现进展。

结果显示，在可评估的16例患者中，所有患者均肿瘤缩小，中位缩小率为29%，DCR达到100%！关键是 U3-14-2 可有效激活继发于 EGFR-TKI 耐药性的不同途径（包括 HER2、CDK4））。

四

新的EGFR靶点药物堪称第四代药物，目前的临床试验已经初见成效。让我们来了解一下

1.EGFR和cMET双抗体JNJ-372治疗耐药患者有效率30%

新药JNJ-372是针对EGFR和cMET的双抗体。1 期研究包括 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

2.四代EGFR靶向药物正在研发中，潜力巨大

第四代 EGFR 靶向药物 JBJ-04-125-02 的动物研究发现，该药物对和（研究未表明是顺式或模式）共突变肿瘤有很好的抑制作用，并且与 的笔尖组合可以有更好的效果。

四代EGFR靶向药物发布！奥希替尼联用可提高疗效并挽救耐药性，EGFR希望在望

五

打破常规思维的联合计划也可能出人意料

1.奥希替尼联合挽救耐药性

今年，ASCO专家报告了针对不同EGFR通路克服耐药性的研究成果。研究者使用奥希替尼联合 EGFR 单克隆抗体耐药的 () 来挽救耐药性。

一期研究共招募了 55 名 TKI 耐药后发生 EGFR 突变的患者，他们接受了奥希替尼 + 尼妥珠单抗治疗。

结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，共突变患者的ORR为50%。

在 ASCO 摘要中，对于 1/2 代 TKI 耐药患者，该方案的 ORR 为 29%。

2.阿法替尼联合鲁索替尼背线控制率为93%

研究人员发现JAK1/激活与突变癌细胞出现耐药性有关，敲除或抑制JAK可增强阿法替尼在癌细胞中的抗癌活性。因此选择阿法替尼联合JAK1/2。治疗EGFR靶向耐药后的抑制剂鲁索替尼（已在中国上市）的1期研究。在纳入的 30 名患者中，66.7% 为阳性。50% 的患者以前接受过≥2 线治疗。

结果表明，总体ORR为23.3%，DCR为93.3%。阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；阴性患者的ORR为20%，DCR为80%。总人群的中位 PFS（无进展生存期）为 4. 9 个月，中位 OS（总生存期）为 9. 6 个月。

3.其他正在研究的新合作项目

①+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。

②吉非替尼联合AXL抑制剂，14例患者中有4例达到了6个月的无进展生存期。

③厄洛替尼联合，%。

④奥希替尼联合极光激酶抑制剂，联合爱必妥已取得临床前研究成果。

六

人为地增加体内药物浓度以杀死细胞。奥希替尼加或脉冲厄洛替尼

NCCN 指南推荐“脉冲”（短时间内大剂量给药）厄洛替尼用于治疗 EGFR 转移患者。在文献中，TKI在脑膜转移治疗中显示出一定的疗效。

下表显示了大剂量厄洛替尼和TKI治疗LM的疗效

此外，当奥希替尼耐药时，也有临床病例报告显示，通过增加剂量可以控制肿瘤进展。一名 71 岁的中国女性肺腺癌患者，突变阳性。患者接受厄洛替尼耐药治疗，阳性治疗给予奥希替尼80mg，病情得到控制。后来乳头多处转移，颅外病变稳定。患者接受了伽玛刀治疗，但随后再次进展。他接受了奥希替尼增加剂量的治疗。剂量从每天 80 毫克增加到每天。症状明显改善，无治疗相关毒性。头颅 MRI 显示 4 周后乳头状病变缩小。. 奥希替尼的剂量进一步增加至1天，但患者出现恶心、呕吐、腹泻，2周后减量。五周后，另一次脑部 MRI 显示脑膜病变已经缩小。

图A和图B显示了奥希替尼（80mg→）增加前后脑软膜病变的变化。增加剂量后，病灶疗效可达到部分缓解PR。

这种增加用药量的方法可以增加药物穿透血脑屏障的浓度，可能对颅内转移有一定的作用。

七

先转向化疗，再尝试挑战奥希替尼。失败不代表不能再使用

1. 回归化疗，重新挑战EGFR靶向药物

在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转为化疗。Mok TS的研究表明，化疗对治疗阳性患者的有效率为31%，中位PFS4. 4个月。除了常规化疗，有研究表明，干预治疗和再挑战（TKI耐药后穿插其他方案再进展，之前用过的TKI再用）靶向药物方法也有一定的临床效果，小编将一一介绍。

①干预治疗：化疗和靶向药物轮换治疗

-2 研究得出结论，在晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，采用化疗联合厄洛替尼介入治疗可延长无进展生存期，EGFR突变患者获益更显着。另一项前瞻性II期研究发现，27例EGFR靶点耐药患者获得后，分别在化疗第一天和化疗第2至16天接受了靶点药物治疗。效果较好，有效率25.9%，中位PFS7.0个月。

②化疗后挑战奥希替尼

多项临床研究发现，EGFR靶向药物耐药的患者在化疗后易再次接受靶向药物治疗。一项研究回顾性分析了 17/21 名突变患者。奥希替尼挑战的既往治疗线中位数为 5，奥希替尼的 ORR（15 例疗效可评估）为 33%。DCR 为 73%。另外两名患者因癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起）接受奥希替尼治疗，其中一名患者头痛和恶心明显缓解。因此，总体而言，17 名患者中有 12 名 (71%) 受益于重复使用奥希替尼。这些患者的中位 PFS 为 4. 1 个月，中位 OS 为 9 个月。

治疗期间的穿插化疗有可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶向药物治疗敏感的癌细胞重新生长，扭转局面，让患者再次从奥希替尼治疗中获益。

2. 转化小细胞肺癌的治疗：除了结果化疗，奥希替尼的病例轮换治疗也有效

2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生了转化小细胞肺癌。这类患者的突变都消失了（说明它们独立于小细胞），但通常伴随着TP53、RB1等小细胞中常见的基因突变。对于这类人群，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗方案。患者组多次遇到此类患者，对症用药效果良好。

这是奥希替尼轮换治疗的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移患者呈阳性。她接受了吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4. 2 年。患者右侧胸膜转移灶检测出突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康）轮​​换治疗，病变进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

上图为患者交替使用奥希替尼和化疗期间两种不同病理类型病变的变化，以及SLX（唾液酸X抗原）和Pro-GRP（小分子标志物）水平的变化。细胞肺癌）。

八

免疫疗法不做常规推荐：PDL1高表达和吸烟者是受益者

对于EGFR阳性患者，大多数研究表明免疫治疗没有化疗优势。但情况并非绝对如此。研究结果显示，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性患者≥3线（PDL1单克隆抗体）治疗的有效率（ORR）为12.2%。

此外，意大利（）的一项研究表明，对于EGFR阳性治疗的患者，吸烟与不吸烟的有效率分别为20.6% vs 1.9%。两项研究表明，PDL1 高表达和吸烟可能是 EGFR 突变患者免疫治疗有效性的预测因素。