中国现代应用药学2017年6月第34卷第6期

中国现代应用药学，卷。34, 6, June 2017, Chin J Mod Appl, 2017 June, Vol.34 No.6·923· 非小细胞肺癌吉非替尼耐药机制及治疗研究进展赵佳1, 陈建业2, 唐建才2* ( 1.川北医学院药学院，四川南充；2.川北医学院生物化学系，四川南充） 摘要：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)主要用于治疗接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。治疗效果显着，但最终大部分患者会产生耐药性。最近几年，研究表明，耐药机制主要包括表皮生长因子受体的继发性突变、代偿性信号通路的建立、调控因子基因表达的改变、肿瘤微环境的改变等。本文就吉非替尼的耐药机制进行综述，为肿瘤靶向治疗提供参考。关键词：吉非替尼；耐药性; 瘤; 非小细胞肺癌@0./ki.-7693.2017.06.030 引用本文：赵佳，陈建业，唐建才。非小细胞肺癌吉非替尼耐药机制及治疗研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(6): 923-927. on the of and in Non-Cell Lung ZHAO Jia 1 , CHEN 2 , TANG 2* (1. of , , , ; 2. , , , ) :

目前已在临床试验中证实吉非替尼对局部晚期非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌等具有抗肿瘤作用，可改善疾病相关症状；适用于接受过化疗或不适合化疗的局部晚期患者的治疗。或转移性非小细胞肺癌（）。但是，即使治疗有效，但大多数在治疗后6～12个月内会出现不同程度的耐药性。最终会导致肿瘤进展，降低药物的疗效，因此研究其耐药机制尤为重要。已发现吉非替尼的耐药机制可能与以下几个方面有关。1 经典的吉非替尼耐药机制 经典的吉非替尼耐药机制包括：EGFR基因的二次突变和c-MET的扩增。两者约占吉非替尼获得性耐药的50%[1]。c-MET 的扩增导致 20% 的 EGFR 突变患者出现耐药性，与突变无关。1.1 EGFR基因二次突变是公认的EGFR基因二次突变理论。该理论认为，EGFR基因外显子20在吉非替尼治疗过程中会发生二次突变，最常见的突变是EGFR的790位苏氨酸被蛋氨酸取代。表皮生长因子受体苏氨酸790是重要的氨基酸残基，位于酪氨酸激酶接触反应核心外，与吉非替尼的苯胺基团形成高亲和力氢键，保证药物与酪氨酸相互作用。氨基酸激酶紧密结合发挥抗肿瘤作用。

一旦苏氨酸被蛋氨酸取代，就会在该位点引入更大的氨基酸侧链，构成更大的空间位阻，进而影响酪氨酸激酶与吉非替尼的相互作用。结缘，最终促成吉非替尼 无网络 发表时间：2017-06-20 13:52:21 在线发表地址：·924·Chin J Mod Appl , 2017 June, Vol.34 No.6 药房 2017 年 6 月，卷。34、6号法与其合用，产生耐药性[2-3]。三代 EGFR-TKI 已被证实在开始治疗之前在肿瘤标本中存在突变。FDA 加速批准上市，用于治疗突变的非小细胞肺癌患者 [4]。1. 2 c-MET基因扩增 c-MET基因的扩增和过表达涉及两种耐药机制，即对吉非替尼的原发性和获得性耐药。等[5]发现吉非替尼耐药依赖于多个基因的突变和表皮生长因子受体细胞外信号通路的回避，主要是由于原癌基因MET的激活和HGF配体的激活。作为酪氨酸激酶受体家族的一员，MET是一种具有自磷酸化活性的跨膜受体。激酶活性。主要是由于原癌基因MET的激活和HGF配体的激活。作为酪氨酸激酶受体家族的一员，MET是一种具有自磷酸化活性的跨膜受体。激酶活性。主要是由于原癌基因MET的激活和HGF配体的激活。作为酪氨酸激酶受体家族的一员，MET是一种具有自磷酸化活性的跨膜受体。激酶活性。

MET基因可导致多种与肿瘤发生发展相关的生物学反应。目前已知，各种恶性肿瘤的发生、发展与MET的异常表达有关，也与预后不良、转移和侵袭有关[6]。MET基因的扩增可诱导HER​​3()磷酸化，导致PI3K/Akt通路的持续激活，导致对吉非替尼的继发耐药。HGF 的高表达也会过度激活 MET 调节的 PI3K/Akt 通路，从而减少吉非替尼对该信号级联的抑制，从而导致耐药性。等 [7] 证实 MiR-128 通过抑制 c-MET/PI3K/AKT 通路逆转吉非替尼耐药。同时，Qiu等[8]证实，去甲斑蝥素通过抑制人结肠癌细胞中c-MET和EGFR的表达和磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡。那么去甲斑蝥素能起到抑制c-MET表达的作用吗？2. 代偿性信号通路的建立及调节因子基因表达的变化 有研究发现，吉非替尼耐药绕过EGFR，激活其下游信号通路，建立新的代偿性信号通路，从而产生耐药性。代偿性信号通路的建立和调控因子表达的调控往往与肿瘤耐药密切相关。2.1 激活 IL-6/JAK1/信号通路 Cao 等人。

增加过氧化物酶 II 会下调活性氧 (ROS) 和细胞死亡，并上调细胞周期进程。当表达过氧化物酶 II 的 A549/GR 的 mRNA 被敲低时，活性氧和细胞凋亡恢复到正常水平。已经证实，高灵素（HHT）通过抑制JAK/通路的磷酸化，在体外和体内具有抗肿瘤作用。 通过 IL-6/JAK1/信号通路抑制酪氨酸 705 的磷酸化，同时降低抗凋亡蛋白的表达，从而在吉非替尼耐药的肺癌细胞中诱导凋亡。2.2 激活 PI3K/Akt 信号通路的 EGFR 药物敏感突变可导致吉非替尼耐药，可能是由于基因突变影响下游信号通路或信号分子。例如，吉非替尼突变细胞中 PTEN 的缺失或下调导致 PI3K/Akt 过度活化。Akt过表达会产生抗凋亡，进而产生耐药性[10]。mTOR 是 PI3K/Akt 信号通路的下游效应分子，在激活后充当癌基因。PTEN的作用是抑制PI3K/Akt通路，抑制mTOR蛋白的激活。因此，当PTEN缺失或低水平表达时，肿瘤抑制作用显着降低，导致吉非替尼耐药[11]。因此，Meng等[12-13]证实，通过联合PI3K/Akt信号通路抑制剂（如：II、miR-200c、MiR-30a-5p等）可以克服吉非替尼耐药。Akt过表达会产生抗凋亡，进而产生耐药性[10]。mTOR 是 PI3K/Akt 信号通路的下游效应分子，在激活后充当癌基因。PTEN的作用是抑制PI3K/Akt通路，抑制mTOR蛋白的激活。因此，当PTEN缺失或低水平表达时，肿瘤抑制作用显着降低，导致吉非替尼耐药[11]。因此，Meng等[12-13]证实，通过联合PI3K/Akt信号通路抑制剂（如：II、miR-200c、MiR-30a-5p等）可以克服吉非替尼耐药。Akt过表达会产生抗凋亡，进而产生耐药性[10]。mTOR 是 PI3K/Akt 信号通路的下游效应分子，在激活后充当癌基因。PTEN的作用是抑制PI3K/Akt通路，抑制mTOR蛋白的激活。因此，当PTEN缺失或低水平表达时，肿瘤抑制作用显着降低，导致吉非替尼耐药[11]。因此，Meng等[12-13]证实，通过联合PI3K/Akt信号通路抑制剂（如：II、miR-200c、MiR-30a-5p等）可以克服吉非替尼耐药。PTEN的作用是抑制PI3K/Akt通路，抑制mTOR蛋白的激活。因此，当PTEN缺失或低水平表达时，肿瘤抑制作用显着降低，导致吉非替尼耐药[11]。因此，Meng等[12-13]证实，通过联合PI3K/Akt信号通路抑制剂（如：II、miR-200c、MiR-30a-5p等）可以克服吉非替尼耐药。PTEN的作用是抑制PI3K/Akt通路，抑制mTOR蛋白的激活。因此，当PTEN缺失或低水平表达时，肿瘤抑制作用显着降低，导致吉非替尼耐药[11]。因此，Meng等[12-13]证实，通过联合PI3K/Akt信号通路抑制剂（如：II、miR-200c、MiR-30a-5p等）可以克服吉非替尼耐药。

2.3 激活介导的信号通路 胰岛素样生长因子1受体()信号通路和EGFR信号通路也是吉非替尼耐药的机制之一。它是一种跨膜蛋白，在促进癌基因转化和癌细胞生长和存活中起重要作用。同时，研究表明EGFR基因在患者体内高表达，伴随表达上调，导致吉非替尼耐药。等[14]发现吉非替尼耐药与IRS1和PI3K密切相关。可以通过抑制信号来破坏与 IRS1 和 PI3K 的关联来克服耐药性。Park 等 [15] 证实，通过 AG-1024 下调和阻断 anti-igf1/2 [小分子抑制剂（）或双单克隆抗体。小鼠异种移植物的敏感性。总之，这些结果表明与丢失相关的信号通路的激活可导致选择 EGFR-TKI 的获得性耐药突变。因此，抑制剂和突变选择性EGFR-TKI的联合治疗可能是克服获得性耐药的可行治疗策略。

2.4 Kras突变 Chen等[16]认为吉非替尼耐药与Kras突变有关。大约 15% 到 20% 的患者有 Kras 突变。吉非替尼裂解细胞中的 Kras/PI3K 和中国现代应用药学卷。34, No. 6, June 2017, Chin J Mod Appl, 2017 June, Vol.34 No.6·925·Kras/Raf ，而对Kras突变细胞没有影响。在ras基因中，Kras对癌症的影响最大。它就像一个分子开关，正常时可以调节细胞生长路径；当异常时，该基因被永久激活，无法产生正常的ras蛋白，从而破坏细胞内信号传导。，不受控制的细胞增殖。突变的 Kras 基因直接激活 MAPK 信号通路，导致肿瘤增殖和转移。这一趋势与吉非替尼应用后pAKT和pERK的表达一致，因此吉非替尼耐药与Kras突变有关[17]。迄今为止，仍然没有针对 Kras 的药物。同样，非常需要开发能够有效靶向 Kras 和 EGFR 下游交叉点的新药。因此，[18]联合PI3K抑制剂()和MEK抑制剂()作用于EGFR和Kras突变的患者。

2.5 上调 Xu等[19]认为，在吉非替尼治疗后，耐药菌株上调，易感菌株下调。通过上调下游靶基因来调节耐药性。它是Fox转录因子家族的一个亚型，其表达和转录激活需要多因子和多细胞信号通路的参与，并且依赖于细胞周期进程。其表达水平与正常细胞的增殖、衰老和器官形成密切相关，其异常表达通过影响基因组的稳定性和有丝分裂过程的进展促进肿瘤的发生、发展和转移。它在维持干细胞的多能性方面发挥着重要作用，因此表达水平将为肿瘤的诊断、评价、预后等提供重要的指标。此外，近期大量的实验研究发现多种靶向抑制剂具有抗癌作用，表明它提供了一种潜在的新药开发和肿瘤治疗的新靶点。2.6 Axl 高表达 Wang 等[20] 发现，在 Axl 高表达的吉非替尼耐药细胞中，miR-374a 增加而 miR-548b 减少。结果，提高了肿瘤细胞的活力，降低了存活率。高表达的 miR-374a 靶向并与促进转移和浸润的上皮间质转化 (EMT) 相关，并与钙粘蛋白含量降低和波形蛋白含量增加相关。

结果，对吉非替尼的敏感性降低，导致耐药性。miR-548b的低表达有针对性地使其高表达，从而缩短细胞周期停滞时间。Rho等[21]发现Axl抑制剂NPS-1034可以有效克服Axl高表达引起的耐药性。2.7 erbB 调节的耐药性 Lee 等人。[22]发现PI3K/AKT信号通路被激活，其碳末端末端的酪氨酸残基一旦被磷酸化，就会迅速与PI3K结合。PI3K/AKT信号通路常对细胞的增殖和活化产生耐药性。因此，靶向治疗将成为克服放化疗耐药的有效途径。所以，它可以被视为EGFR和/或靶向治疗效果的重要指标。2.8 Cx26 Yang 等人的上调。[23] 提出通过 GJIC 非依赖性诱导 EMT 对细胞中 Cx26 和 PI3K/Akt 通路的相互正向调节与吉非替尼耐药有关。一方面，上调的 Cx26 促进 PI3K/Akt 信号通路的激活，从而降低吉非替尼的敏感性并导致耐药性。另一方面，钙粘蛋白的增加和波形蛋白含量的降低也会降低吉非替尼的敏感性，进而导致耐药。因此，靶向Cx26及相关信号分子可为抗肿瘤治疗提供新思路。[23] 提出通过 GJIC 非依赖性诱导 EMT 对细胞中 Cx26 和 PI3K/Akt 通路的相互正向调节与吉非替尼耐药有关。一方面，上调的 Cx26 促进 PI3K/Akt 信号通路的激活，从而降低吉非替尼的敏感性并导致耐药性。另一方面，钙粘蛋白的增加和波形蛋白含量的降低也会降低吉非替尼的敏感性，进而导致耐药。因此，靶向Cx26及相关信号分子可为抗肿瘤治疗提供新思路。[23] 提出通过 GJIC 非依赖性诱导 EMT 对细胞中 Cx26 和 PI3K/Akt 通路的相互正向调节与吉非替尼耐药有关。一方面，上调的 Cx26 促进 PI3K/Akt 信号通路的激活，从而降低吉非替尼的敏感性并导致耐药性。另一方面，钙粘蛋白的增加和波形蛋白含量的降低也会降低吉非替尼的敏感性，进而导致耐药。因此，靶向Cx26及相关信号分子可为抗肿瘤治疗提供新思路。另一方面，钙粘蛋白的增加和波形蛋白含量的降低也会降低吉非替尼的敏感性，进而导致耐药。因此，靶向Cx26及相关信号分子可为抗肿瘤治疗提供新思路。另一方面，钙粘蛋白的增加和波形蛋白含量的降低也会降低吉非替尼的敏感性，进而导致耐药。因此，靶向Cx26及相关信号分子可为抗肿瘤治疗提供新思路。

2.9 其他 Ware 等。[24] 在吉非替尼耐药中发现了细胞重编程诱导的证据。等[25]发现核转录因子B（NF-κB）信号通路的激活会引起吉非替尼耐药。吉非替尼耐药也与 HER-2 基因突变和 BRAF 基因突变有关 [26-27]。,等[28-29]研究了接受EGFR-TKI（如吉非替尼）治疗的胶质瘤患者，发现EGFR突变表型的减少可能是EGFR-TKI耐药的机制。此外，PrxⅡ通过介导信号分子凋亡和下调JNK的ROS磷酸化，在吉非替尼耐药中发挥重要作用[30]。3 肿瘤微环境的变化上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间充质表型的细胞的生物学过程。MET在正常组织中低表达，在培养基中过度表达，因此在癌症的转移中发挥作用...