菠萝说：肺癌活检和临床研究，为什么很重要？

菠萝话

上一期我们分享了鲁顺教授关于肺癌的直播（鲁顺：为什么肺癌活检和临床研究很重要？）。今天是同一个直播。李子铭教授对靶向治疗和免疫治疗进行了详细的讲解。有很多干货。我强烈建议您仔细阅读。

李子铭教授

上海交通大学附属胸科医院肺癌临床中心副主任

本期的一些亮点

：关于肺癌，您希望患者或其家人记住的最重要的事情是什么？

李教授：任何疾病，只有明确诊断后才能进行精准治疗！对于肿瘤科医生来说，为了制定合理准确的治疗方案，需要进行病理诊断和活检。一些患者担心活检会导致肿瘤扩散，但概率非常非常低。病理诊断在整个治疗过程中尤为重要。

西方医学界有句“不吃肉不吃”的说法，即：病人不给医生一块自己的肉（活检），医生就不能治疗。卢主任也提到了液体活检（主要是血液，也有胸腔积液、尿液等）。液体活检在为诊断和治疗提供辅助信息方面发挥了重要作用。随着技术的发展，液体活检在临床上肯定会发生越来越多的变化。

我们现在已经进入精准治疗时代，可以说是精准肿瘤治疗最杰出的代表。 2007-2008年前后，从EGFR突变的靶向治疗开始，肺癌的治疗逐渐从“病理分型”转变为基于更精细的“分子病理分型”，即基于患者不同基因的精准治疗。突变，并开发特异性靶向治疗。从3-4年前开始，我们进入了免疫治疗时代，很多患者的生存率都得到了很大的提高。

医生就像厨师。医生手中的药物和治疗选择就像厨师的原料。如何组合原料，确定使用顺序，因人而异。每个病人都是不同的，医生试图根据证据制定个性化的治疗计划。

我认为治疗可以分为两类：全身治疗和局部治疗。药物治疗（化疗、免疫、靶向）是全身治疗的一种，局部治疗包括手术、放疗和介入治疗。 （如冷冻或射频消融等手段）等。医生需要根据实际情况，善用各种治疗方法，做出安排。

菠萝：很多人在问，PD-L1高表达和基因突变（例如：EGFR or ALK or RET）的患者在这种情况下应该使用免疫疗法还是先靶向药物？

李教授：目前的临床数据表明，这些患者中PD-L1的高表达可能并不能很好地预测免疫治疗的疗效。尤其是对于 EGFR 突变的初治患者，我们不推荐免疫治疗，靶向治疗应为主。这些患者中PD-L1的高表达很可能是由于基因突变导致次要指标增加，这并不是PD-L1疗效的良好预测指标，研究表明这些患者甚至使用靶向治疗。 ，与非PD-L1高表达的患者相比，靶向治疗效果会较差。针对这些特殊患者，目前正在构思一些临床研究的策略和设计。

菠萝：KRAS靶向药物可以一线使用吗？

李教授：目前只有KRAS G12C突变对KRAS有明确的靶向药物，其他KRAS突变没有好的靶向药物。 G12D已开始进入临床研究，但结果尚不明确。目前，KRAS G12C靶向药物仅获批二线使用，一线使用尚无明确证据。但如果患者不能耐受化疗和免疫治疗，也可以考虑一线使用。

菠萝：MET 14 跳跃突变的患者是否适合免疫治疗？

李教授：MET 14跳跃突变是一种发生概率较低的突变。在中国上市的第一个药物是，在卢主任领导的临床试验后获得批准。是二线适应症。其耐药机制尚不清楚。总体而言，MET 14 跳跃突变的患者对免疫治疗反应不佳。

菠萝：应该首先免疫还是靶向 ROS1 突变？

李教授：需要区分ROS1是融合还是点突变。 ROS1融合突变是真正的驱动基因，有针对性的治疗药物。 ROS1点突变无临床意义，不考虑靶向治疗，可考虑免疫治疗，或免疫治疗+化疗。

菠萝：如果肺癌患者有HER2突变或高蛋白表达，有哪些治疗机会？

李教授：一开始，HER2阳性的乳腺癌患者很多。后来发现肺癌患者也有HER2突变、扩增或高蛋白表达。目前已经有针对HER2的相应药物，包括小分子药物和ADC药物。在国外，针对肺癌适应症的HER2靶向ADC药物已经获批上市，国内可供选择的药物也很多，包括很多口服药物，我参与临床研究的ADC药物等等，效果也不错不错。

菠萝：有些人对靶向药物产生耐药性后进行化疗。化疗期间需要活检吗？有没有机会再次使用靶向药物？

李教授：如果患者开始使用靶向药物，就说明他有基因突变。耐药后，我们希望尽最大努力进行活检。如果无法获得活检，我们可以进行液体活检作为第二好的选择。通过检查血液循环 DNA，我们可以帮助确定是否发生了一些变化。基于此，我们可以看到是否有机会使用其他药物来克服耐药性，当没有更好的选择时，化疗是一种解决方案。如果化疗后病情得到控制或稳定，我们一般不做活检；如果病变进展，则考虑重新活检和其他干预措施。

菠萝：许多靶向药物针对的是肺腺癌患者。肺鳞癌的治疗现状如何？

李教授：目前肺鳞癌还没有很好的靶向药物。对于晚期肺鳞癌患者，化疗或化疗+免疫治疗可能是更好的治疗选择。

菠萝：有人问，如果免疫疗法（如PD-1 mAb）效果很好，建议使用多长时间？

李教授：对于不同阶段的患者，推荐的使用时间是不一样的。

对于晚期患者，如果免疫治疗效果好，根据临床试验结果建议使用2年。

对于局部晚期患者（无远处转移但不能手术的患者，标准治疗为同步放化疗或序贯放化疗后免疫治疗维持），如果免疫治疗效果好，建议使用1年左右，生存期这些患者中的一部分甚至可以与早期阶段和已完成手术的患者相媲美。

对于早期阶段的患者，新英格兰医学杂志日前公布了-816研究的结果。陆主任为第三作者。对于IIIA期患者，临床研究比较了两组患者采用“化疗+免疫”后手术和术后单纯化疗的新辅助治疗的pCR（病理完全缓解）比例。前者pCR率高达24%，而后者仅为2%。 ％更多的。在EFS（无事件生存）方面，新辅助“化疗+免疫”组也优于单纯化疗。总的来说，免疫治疗的相关研究成果为我们目前的诊断和治疗提供了更多的可能。

菠萝：早期（I 或 II）肺癌手术后是否需要免疫治疗？

李教授：免疫治疗该用的时候用，该用的时候不用。任何药物都有副作用。对于早期患者，尤其是II-III期患者，临床数据表明，如果PD-L1高表达，术后辅助化疗加免疫治疗是有益的。但对于Ⅰ期患者，仍有争议。

：我刚才谈到了非小细胞肺癌。许多患者对目前小细胞肺癌的治疗方案感到担忧。

李教授：小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌类型，约占肺癌患者的25%。根据美国退伍军人肺癌协会（VALG）分期方法，小细胞肺癌分为局限期和广泛期（这种分期方法主要基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位），而不是比我们传统的 TNM 分期。在过去的30到40年里，小细胞肺癌的治疗并没有取得很大进展。

对于晚期广泛期小细胞肺癌，近3~4年最大的进步是免疫疗法的出现，显着提高了患者的生存率。在最初的化疗时代，广泛期小细胞肺癌患者的中位生存期仅为10个月左右，而化疗+免疫方案将生存期延长了2-3个月。虽然 2-3 个月在直觉上并不长，但具有统计学意义，并改变了小细胞肺癌的临床实践。

此外，由于人体免疫细胞的记忆功能，许多有效免疫治疗的患者可以长期受益。与非小细胞肺癌患者相比，小细胞肺癌患者的预后较差，但新药的研发仍在继续，目前正在进行的第二代免疫药物研究较多，可期未来。

菠萝：免疫治疗药物众多，如何选择？

李教授：在非小细胞肺癌中，有进口和国产的PD-1药物和PD-L1药物。国家食品药品监督管理局批准用于肺癌适应症的药物都是可选的，因为它们都经过严格的III期临床试验验证。

在小细胞肺癌方面，目前有两种PD-L1药物有肺癌适应症，PD-1药物尚未获得肺癌适应症。两款进口PD-1药物因小细胞肺癌临床数据不理想，向美国FDA申请撤销肺癌适应症，但国内相关临床研究仍在进行中。

菠萝：复查时肿瘤标志物的波动是否一定表明肿瘤进展？

李教授：很多肿瘤标志物不一定能准确反映肿瘤的变化。医生对疗效的评估仍然基于影像学。液体活检，例如等，可能有助于未来的功效评估。目前，肿瘤标志物不被用作医生评估疗效或改变治疗方案的指标。但是如果患者的肿瘤标志物非常敏感，比如每个月都在逐渐增加，那么就需要进一步检查了。

菠萝：肺癌脑转移后怎么办？

李教授：肺癌是一种容易转移的癌症。肺癌易转移的部位包括颅骨、腹部器官（如肝脏、肾上腺等）和骨骼。脑MRI、腹部CT、骨扫描等检查。脑转移通常出现在相对较晚的阶段。

如果脑转移灶少于5个，一般可以进行立体定向放疗；如果有多个脑转移，则需要全脑放疗。从长远来看，全脑放疗对大脑认知功能有一定的影响。但短期内需要通过全脑放疗来控制病灶。很多脑转移患者也可以通过药物（如：靶向药物、免疫药物）获得良好的疾病控制。此外，还有一种比较极端的情况。当脑内有单个大转移灶时，可通过手术迅速解除压迫。

菠萝：质子重离子放疗对肺癌患者有何意义？

李教授：对于肺癌，放射科医师基本认为普通光子放疗和质子重离子放疗的疗效没有显着差异，但成本差异很大。质子重离子放疗的毒副作用可能较小。由于肿瘤周围有重要器官，质子重离子放疗被广泛应用于头颈部肿瘤。

菠萝：CAR-T在肺癌领域的应用如何？

李教授：除淋巴瘤外，CAR-T在其他实体瘤中还没有看到很好的疗效，未来仍有发展空间。 CAR-T一般对血液肿瘤更有效，这可能与免疫细胞的浸润密切相关。对于免疫疗法，科学家们不仅关注肿瘤细胞，还关注肿瘤微环境，例如浸润淋巴细胞或其他细胞。这些细胞在肿瘤治疗中起重要作用吗？可以针对这些细胞进行抗肿瘤治疗吗？如何更好地将CAR加载到T细胞上？这些是科学家和制药公司目前正在研究的问题。

菠萝：靶向治疗或免疫治疗期间可以吃中药吗？

李教授：我不反对患者服用中药，但任何药物都有副作用。建议密切监测肝肾功能。

：您对患者的饮食有什么建议？很多患者关心人参、燕窝等补品的实际效果。

李教授：中医对饮食有很多忌讳，而西医则没有特别忌讳。但要注意，某些靶向药物在代谢方面与某些食物和药物存在冲突。例如，在服用第一代或第二代EGFR靶向药物时，如果因心脏病需要同时服用华法林，凝血时间会较长，需要特别注意监测。

菠萝：肺癌患者是否应该接种 -19 疫苗？

李教授：因为没有临床数据，所以我们不太确定给出一个结论性的答案。但从官方的建议来看，肿瘤患者免疫功能低下，接种疫苗可能有部分保护作用。但对于正在接受治疗（如放化疗或靶向治疗等）的患者注射新冠疫苗有哪些副作用，目前还没有临床数据，也无法给出明确的答案。

我认为对于非常早期的手术后非常稳定的患者接种新冠疫苗应该没有问题。

图片来自公共图片库

菠萝：有观众提问，11年了，靶向药有效。我需要继续吃药吗？

李教授：我们也有类似的患者，目前没有很多临床数据可以回答。靶向药物的副作用相对较小，服用药物的患者生活质量更高。目前，尚无临床数据支持晚期患者停药。因此，如果晚期患者能够耐受毒副作用，我们一般建议患者一直服用。

菠萝：类似的问题，如果奥希替尼有效，我应该继续服用吗？

李教授：目前针对所有靶向药物，在没有疾病进展的情况下，建议继续服用。

：听众提问，推荐胸腺素吗？

李教授：如果患者正在接受免疫治疗，我建议不要使用胸腺素，因为它也是一种免疫调节剂。对免疫治疗是否有影响尚不确定。

菠萝：观众提问，甲沟炎服用达克替尼怎么办？

李教授：EGFR靶向药物或相关药物可能有甲沟炎、腹泻、皮疹等毒副作用。达克替尼是二代药，二代药中甲沟炎的比例高于一、三代药。一是降低剂量，二是对症药物治疗。

：医院现在有专门的科室来管理癌症疼痛吗？

李教授：疼痛管理是姑息治疗的重要组成部分。我们经常把疼痛称为第五生命体征。一方面，癌痛可以根据病因进行治疗，如：骨转移的药物治疗、负重骨的放疗；另一方面，可以给予药物缓解疼痛。我们有三步止痛原则，我们医院也有无痛病房。其理念是通过合理的药物组合，减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量。

还有一些极端的情况，比如：我有一个病人，2年前做过肺癌手术，因为不耐受，只完成了一次化疗。两年后，胸壁长出一个9厘米的肿瘤，侵入神经、肌肉和骨骼，引起疼痛。我给了他免疫治疗+局部消融（冷冻）的方案，4次治疗后胸壁肿瘤基本消失。

临床试验是比较规范的治疗方法，参与的患者均符合条件。但现实世界中有些患者病情特殊，需要个体化治疗。

菠萝：听众提问，化疗期间加贝伐单抗有帮助吗？

李教授：贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体。国内的VEGF药物很多，一种是单克隆抗体，一种是小分子口服药物。目前，抗血管生成药物贝伐单抗在肺癌中具有一定的治疗地位。根据情况，它可能会在某些时候用于未接受过治疗的患者。

卢主任还提到，在EGFR靶向药物耐药的患者中，化疗+贝伐单抗+免疫药物的方案在克服耐药性方面取得了成效。一般对于敏感突变的患者，一开始不使用免疫药物，但在耐药后的后期治疗中，可能会使用免疫药物加贝伐单抗改善微环境。此外，研究还表明，对于EGFR突变的患者，贝伐单抗和靶向药物同时使用可以增加靶向药物的有效持续时间。在脑转移患者中，贝伐单抗还可以减轻脑水肿症状。

菠萝：对于III期或IV期肺癌，靶向药物控制良好，但复查时肺部其他部位发现新结节。我需要活检吗？

李教授：需要通过穿刺活检确认是否为肿瘤进展，排除感染性病变。如果确定肿瘤在进展，还需要根据其大小制定计划。对于寡转移，通常可以采取局部治疗而不是换药。

菠萝：如何定义“寡妇”？

李教授：3个器官的5个病灶内，可以定义为“寡”。

菠萝：局部消融和局部放疗有什么区别？

李教授：这是一个很大的问题。放射治疗有明确的定量放射范围和能量设定方案，但消融不能很准确地量化消融区域的大小，这更多地取决于操作者的临床经验和技能。

消融的优点是实施快速简便，不会带来放疗可能引起的放射性肺炎等副作用。如果是可以通过小型经皮手术治疗的病变，消融有其优势。但如果病变部位的穿刺针难以触及，则应选择放疗。无论是消融还是放疗，结合免疫治疗，研究表明，由于抗原的释放或远距离作用，最终会达到1+1大于2（相互致敏）的效果。

*限于篇幅，只选择了部分问答。这篇文章的目的是普及癌症背后的科学，而不是推销药物，也不是推荐治疗方案。疾病治疗方案指导，请到正规医院治疗。

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