免疫治疗耐药进展怎么办的最佳治疗方案，你知道吗？

随着各种进口和国产PD-1/PD-L1单抗在中国大陆上市，药品价格逐渐下降，免疫治疗已成为非小细胞肺癌患者的常规治疗选择。随着应用越来越流行，有一个问题：

免疫治疗耐药的进展如何？

是否可以像靶向治疗一样改变药物？还是只是化疗？

这个问题在医学领域也是一个非常具有挑战性的新问题。我们尝试综合一些前沿研究、专家共识和NCCN指南，希望为临床决策提供一些参考。

首先要确认是真正的耐药性进展

免疫治疗有其特点，即治疗后会有不典型反应，一种是“假进展”，即肿瘤先增大后缩小；另一种是混合反应，即一些肿瘤生长而另一些则缩小。事实上，这些患者都是受益的，应该继续原有的免疫治疗方案，直到确认是真正的耐药发展。

如何确认耐药性的真实进展，需要有经验的临床医生根据患者的影像资料、治疗情况、病史、身体状况等综合判断。最重要的一点是患者的身体状况是否有明显的症状。加重，一般真耐药进展通常伴有症状或症状恶化，如咳嗽、疼痛、胸闷、咯血等。一旦诊断为真耐药进展，就要根据病情选择后续治疗方案患者的实际情况。

IV期患者免疫治疗耐药进展后的治疗

IV 期是晚期有远处转移。此类患者的免疫治疗耐药性进展需要细分。一种是原发性耐药或超进行性，另一种是继发性耐药。不同类型的耐药进展情况不同处理。

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原发性抵抗或超进展

原发性耐药或超进展通常发生在首次反应评估时（2 -3 个月），超进展也表现为肿瘤生长加速。

目前原发性耐药或超进展的最佳治疗方案尚不清楚，但鉴于这种进展意味着需要快速控制疾病的高度侵袭性疾病，化疗是一个合理的选择。

化疗方案应该是以前没有使用过的方案。对于从未接受过化疗的患者，应考虑含铂双药化疗，非鳞癌患者可考虑贝伐单抗。对于铂类双药化疗耐药的患者，可考虑单药多西他赛化疗或其他既往未经治疗的单药化疗。

在国外，多西他赛联合尼达尼布、雷莫芦单抗等抗血管生成药物也是合理的选择。国内也有一些多西他赛联合抗血管生成药物的临床研究，如多西他赛联合贝伐单抗、多西他赛联合安罗替尼、多西他赛联合阿帕替尼等。疗效优于单药多西他赛，但这些方案未获批，申请需参加临床研究或在医生指导下进行。

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继发耐药

二次耐药是指患者的免疫治疗有效，至少病情稳定，疗效维持数日。数月甚至数年，然后疾病进展或复发。

继发性耐药患者可分为仅少数器官、少进展伴少数病灶、广泛进展伴全身多病灶。根据进度方式不同，处理方式也不同。

寡头进化

的定义在不同的研究中并不完全相同。一般1-3个病灶且不超过5个病灶可认为是寡进展。

寡进展患者可考虑对寡进展病变进行局部治疗，如放疗、消融或手术，然后继续原有的免疫治疗方案。

等人对小样本（26 名患者）的回顾性研究显示，在 26 名对免疫治疗有继发性耐药的患者中，23 名（88%）仅限于 1-2 个病灶进展，15 名（58%）患者接受了局部治疗，11 人继续原来的免疫治疗方案。接受局部治疗的患者2年生存率为92%。

等人回顾性研究显示，10例寡进展（1-3个转移灶）患者在免疫治疗耐药后接受局部治疗和继续免疫治疗，疾病控制率为90%，中位数为90%。无进展生存期为 8 个月，中位总生存期为 12 个月。

上午等人的II期临床研究表明，当免疫治疗耐药进展时，派姆单抗（K药）联合立体定向放疗的疾病控制率为57.14%，平均为57.14%。无病时间约5个月。

广泛的进步

对于全身广泛进展的患者，目前的NCCN指南和西班牙专家共识认为，没有足够的证据支持继续原免疫治疗方案或更换另一种免疫治疗药物，但中国专家共识直接推荐化疗对免疫治疗耐药的患者。

由于存在广泛进展的风险，化疗是更安全的治疗选择，应选择以前未使用过的化疗方案。具体化疗方案见上文原发耐药部分。

好消息是，现有研究表明，接受免疫治疗的患者似乎有更高的反应率和更好的化疗结果。参与临床研究也是一种治疗选择。

从化疗中受益后，我可以继续原来的免疫治疗方案吗？换句话说，再次挑战免疫疗法是否可行？这个问题目前没有明确的答案，只有一些回顾性研究。

Giaj 等人的真实世界回顾性研究表明，在对 （O 药物）耐药后继续接受后线治疗的患者中位总生存期为 11.5 中位总生存期O药再使用的患者，即暂停O药一段时间再重新开始的患者，为15.0个月，O药再挑战，即继续使用O中位总生存期为 18.4 个月的患者在化疗后用药后，再次接受免疫治疗似乎更有益。

目前正在进行一项 III 期临床研究，846 名 PD-L1 ≥ 1% 的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者入组，随机分为三组。药物治疗，耐药进展后接受培美曲塞+卡铂化疗； B组接受一线K药单药治疗，耐药进展后接受K药+培美曲塞+卡铂治疗； C组接受一线K药+美曲塞+卡铂治疗，初始治疗无进展的患者继续K药+培美曲塞维持治疗直至疾病进展。

这项大型、随机、对照、前瞻性研究预计将于 2021 年完成。

一般来说，免疫疗法能否再次受到挑战，需要医生根据患者的具体情况做出决定，例如身体状况、疾病进展、以往免疫疗法的疗效和持续时间等。

无法手术的 III 期进行性免疫治疗耐药患者的管理

不能手术的III期非小细胞肺癌标准治疗是同步放化疗。若同步放化疗后病情无进展，给予（I药）巩固治疗12个月。

关于巩固治疗期间或之后疾病进展的优化管理的相关研究并不多，只能参考专家共识和NCCN指南做出决定。首先应该区分驱动基因异常的患者和没有（野生型）驱动基因异常的患者。

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驱动基因异常的患者

的适应症不排除具有异常驱动基因的患者。基因异常包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、突变和NTRK融合。

回顾性研究表明，非小细胞肺癌根治性放疗后局部复发后，局部治疗对生存有益。因此，对于局部进展/复发或寡转移的患者，可考虑局部治疗，如放疗、消融治疗。

如果在 巩固治疗期间出现局部进展/复发或寡转移，则可考虑在局部治疗后完成 巩固治疗。

如果在完成 巩固治疗后出现局部进展/复发或寡转移，则根据患者的复发风险，在局部治疗后加或不加靶向治疗。

如果出现广泛进展，应停用 并开始靶向治疗。

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野生型患者

如果在巩固治疗期间出现局部进展/复发或寡转移，局部治疗可考虑继续完成巩固治疗。

如果在完成 巩固治疗后出现局部进展/复发或寡转移，则根据患者的复发风险在局部治疗后加或不加化疗。

广泛进展的患者应接受化疗，化疗方案取决于进展时间。

如果在同步放化疗后6个月内出现广泛进展，为铂类难治性患者，应选择非铂类化疗药物（顺铂、卡铂等）所用的化疗方案，国外多西他赛联合 或 也是一个合理的方案。

如果同步放化疗12个月后出现广泛进展，仍可考虑铂类双联化疗，非鳞癌患者可考虑贝伐单抗。

如果在同步放化疗后6~12个月出现广泛进展，需要综合考虑进展接近6个月还是接近12个月是否使用铂类双药化疗。几个月后出现，肿瘤负荷，患者身体状况。

目前尚缺乏化疗后 再次挑战的证据，因此鼓励患者参与临床研究。 再挑战应考虑以下因素：1、 巩固治疗完成与进展开始之间的时间间隔，2、高 PD-L1 表达，3、高肿瘤突变负荷 (TMB)。

结论

免疫治疗耐药性进展的最佳治疗方案仍不清楚。因此，需要综合考虑多种临床因素做出决策，鼓励患者参与临床研究。获得最新的治疗方案也推动了相关研究。