抗癌路上不孤单～2019年姚晨主演的电影《送我上青云》

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2019年，姚晨主演女性题材电影《送我上云》，女主盛楠27岁被查出卵巢癌，工作搭档拒绝借盛楠时说对于治疗，“你只有不到50%，这笔钱我不能借给你。”虽然50%的概率不够精确，但这个场景足以勾勒出卵巢癌患者的困境。

现在，以基因检测为指导的新型靶向治疗PARP抑制剂的问世，为卵巢癌患者提供了一种新的抗癌方法：检测BRCA基因突变，约25%的患者有机会从治疗中恢复益处;通过检测 HRD 状态，超过 50% 的患者有机会从中受益！

隐形杀手

卵巢是生命的起点，而卵巢癌却是威胁女性健康的“隐形杀手”。 2018年中国卵巢癌病例超过5万例，死亡约3万人1。

称卵巢癌为隐形杀手，“隐形”在于缺乏明显的早期症状和缺乏有效的筛查手段，约70%的患者发现于晚期； “杀手”在于其5年生存率仅为39%，5年复发率高达70%2,3。

图片来源：als，入侵

目前，手术和化疗仍是主要治疗方法，化疗敏感但易复发。以上皮性卵巢癌为例，一线化疗有效率高达80%，但大多会复发，需要两次甚至多次治疗。简而言之，卵巢癌患者的困境是：“发现处于晚期，复发是常态”。如何巩固手术或化疗后的治疗效果，利用药物杀死残留细胞，降低复发风险。

“天生”的卵巢癌靶向药物——PARP抑制剂

卵巢癌的治疗主要依靠手术和化疗，没有好的靶向药物或免疫药物。 2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥拉帕用于晚期卵巢癌的维持治疗，打破了卵巢癌的治疗模式，改变了卵巢癌患者反复复发后“坐以待毙”的局面。 2018年8月，奥拉帕尼作为首个治疗铂敏感复发性卵巢癌的卵巢癌靶向药物获批在中国上市。此后，我国陆续批准尼拉帕尼、氟唑帕尼、帕米帕尼等PARP抑制剂用于治疗卵巢癌。下表总结了我国已获批的PARP抑制剂。

表1.中国获批的卵巢癌PARP抑制剂（截至2021年4月）

国内批准的药品

国内批准的适应症

奥拉帕尼

品牌名称：

1.@ > 对铂类化疗完全或部分缓解后对铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。

2.BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。

3. BRCA 突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。

尼拉帕尼

品牌名称：泽乐

1.对铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌维持治疗成年患者的新药上市申请。

2. 对晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的一线含铂化疗完全或部分缓解后的维持治疗，无论 BRCA 突变如何。

氟唑帕尼

品牌名称：爱锐意

1.用于既往二线及以上化疗与生殖系BRCA治疗的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或有突变的原发性腹膜癌患者（ ）。

帕米帕尼

品牌名称：百汇Zeol

1. 用于治疗既往接受过至少两线化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌伴BRCA()突变的患者。

从上表可以看出，BRCA突变频繁出现在PARP抑制剂的适应症中。因为安吉丽娜朱莉，很多人对BRCA基因并不陌生。那么，在卵巢癌患者的基因检测中，仅检测 BRCA 就足够了吗？什么时候进行测试？如何检测？这要从PARP抑制剂的原理说起。

PARP抑制剂和“合成杀伤力”

PARP抑制剂，顾名思义，就是靶向PARP蛋白，核心原理是“合成致死”，即两条非致死途径同时被抑制导致死亡。

什么是合成杀伤力？简单地说，在细胞中，PARP和BRCA蛋白是负责修复DNA突变的“两轴”。对于体内随时发生的DNA损伤，两者保证99.999%以上可以成功修复。 对于BRCA 1/2突变的癌细胞来说，就相当于损失了细胞的“一柄斧头”来纠正DNA突变。在这种状态下，DNA突变损伤更容易累积。因此，带有/2突变的癌细胞表面上是“野蛮生长”，实际上却是“外强中强”，其对DNA突变的抵抗力只有PARP“支持”。 PARP抑制剂的作用是切断另一把斧头。从那时起，失去 PARP 和 BRCA 蛋白的癌细胞就无法维持下去。这就是“合成杀伤力”的故事。这就像电视剧里常说的“贼亦有道”，黑帮也有黑帮的规矩，不然就成不了气候了。如果肿瘤细胞的DNA突变不受限制，肿瘤细胞就会在疯狂的合成中陷入彻底的混乱，最终导致细胞凋亡。

图片来源：博客、侵删

近日，-（/-Ov21））发表了奥拉帕尼作为维持治疗/2突变铂敏感复发性卵巢癌患者的3期临床试验（/-Ov21））治疗此类患者中位总生存期延长 12.9 个月（奥拉帕尼 vs 对照：51.7 个月 vs 38.8 个月） 4. 奥拉帕尼作为 PARP 抑制剂的代表，百合在铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗中显示出可喜的结果。

卵巢癌患者的基因检测：为什么？如何？什么时候？

了解PARP抑制剂合成死亡原理，回到之前的问题“只检测BRCA就够了吗？什么时候进行基因检测？如何检测？”

组合” 很容易理解为什么要根据“合成致死”的原则进行BRCA基因检测。然而，/2只是同源重组修复途径中的两个常见突变基因（ ，HRR），其他HRR通路中的基因突变也会引起同源突变。重组缺陷（，HRD），HRD在部分卵巢癌中的机制尚不清楚。也就是说，即使在卵巢癌患者中没有发现BRCA突变，它确实不代表他们完全失去了靶向治疗的机会。基因检测找到了基因修复缺陷的罪魁祸首，是不是也是一种评估卵巢癌患者积累的DNA突变（即HRD）状态的方法？

-1 研究表明，/2 在野生型 HRD 阳性患者中，奥拉帕尼联合贝伐单抗还可将中位 PFS 延长 11.5 个月（28.1 个月 vs 16.6个月） 5、同样基于本次临床试验，2020年5月FDA批准奥拉帕尼联合贝伐单抗用于HRD阳性卵巢癌一线维持治疗。巧合的是，尼拉帕尼于2019年10月获批上市获FDA将适应症扩大至同源重组缺陷（HRD）晚期卵巢癌。

2020年，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的PARP抑制剂相关生物制剂用于上皮性卵巢癌的中国标志物检测专家共识也推荐HRD作为PARP抑制剂相关生物标志物 7.基因检测HRD检测涉及的基因组位置较大，因此检测成本高于BRCA检测。

在中国，对于卵巢癌患者，奥拉帕尼已从二线治疗推进到一线维持治疗；奥拉帕尼和尼拉帕尼也用于医保，建议“尽早检测，全程受益”。如果经济条件允许，也可以选择更大的检测包，直接检测包括BRCA基因和HRD状态。

检测 BRCA 基因和检测 HRD 有什么区别？不同之处在于卵巢癌患者人群的阳性率：BRCA突变阳性率约为25%，而HRD阳性率超过50%。

基因检测怎么样？原则一：优先考虑获得国家药品监督管理局（NMPA）批准的基因检测产品。如果没有NMPA认可的检测，建议选择标准化检测公司。大品牌还是值得信赖的。 NMPA批准的基因检测，除了研发和验证的基本步骤外，与药物上市的要求相似，需要临床试验才能上市。就像国家在守护病人一样。

我们以在中国获批适应症最多的奥拉帕尼为例。 2019年，我国批准了艾德生物的产品，可用于奥拉帕尼相关用药指导。这也是市场上唯一获批的带有用药指导的 BRCA 试剂盒。此外，刚刚在国内获批的帕米达利特临床试验也选择艾德生物中心实验室对入组患者进行筛选。因此，除了选择唯一获批的检测产品在医院进行检测之外，还可以选择药企选择的中心实验室，如艾德生物中心实验室等知名专业肿瘤检测机构。公司还是奥拉帕里原研究公司阿斯利康的HRD检测合作伙伴。

除了指导 PARP 抑制剂，BRCA 检测还可以确定预后并进行基因筛查。如果您是患者的直系亲属，并且您担心自己也处于危险之中，您可以通过外周血检测自己的 BRCA 种系突变。如果您携带 BRCA 有害基因突变，您应该尽快监测和干预。

虽然卵巢癌是无形的，但多项PARP抑制剂的推出为卵巢癌的靶向治疗指明了方向，而基因检测为这道光打开了一扇窗，为患者“暖窝”。

参考文献

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7.《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测中国专家共识》