培唑帕尼 帕唑帕尼，阿帕替尼药代动力学

　　帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-a和b、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。

　　在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。

　　吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。

　　给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。

　　当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药[见剂量和给药方法。

　　分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。

　　代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。

　　消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。

　　肝损伤：Interimdata from a dose escalation 研究assessed the influence of 肝损伤 on the 安全性和药代动力学 of 帕唑帕尼 in 有正常肝功能癌症患者和轻度， 中度和严重肝损伤患者中。 The starting doses were 800, 400, 200,和100 mg每天1次 for 患者 with normal hepatic function和患者 with 轻度， 中度，和严重肝损伤， 分别。

　　来自常肝功能 (n = 12)和中度(n = 7)肝损伤患者的药代动力学资料表明中度肝损伤时帕唑帕尼清除率降低50%。中度肝损伤患者中帕唑帕尼最大耐受剂量是200 mg每天1次。没有轻度或严重肝损伤患者的资料。

　　药物相互作用：在健康志愿者中口服帕唑帕尼的同时给予CYP3A4抑制剂曾导致血浆帕唑帕尼浓度增高。单剂量帕唑帕尼眼滴剂的同时给予强CYP3A4抑制剂和Pgp抑制剂，酮康唑(ketoconazole)，导致平均AUC(0-t)和Cmax值分别增加220%和150%。

　　同时给予1,500 mg拉帕替尼(lapatinib)，一种CYP3A4，Pgp,和BCRP的底物和弱抑制剂，及800 mg帕唑帕尼，与单独800 mg帕唑帕尼给药比较，导致帕唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax增加约50%至60%。

　　用人肝微粒体体外研究显示帕唑帕尼抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、和2E1的活性。在一个体外人PXR分析显示潜在的诱导人CYP3A4.在癌症患者中的临床药理学研究，用帕唑帕尼 800 mg每天1次，已显示帕唑帕尼对咖啡因(CYP1A2底物探针)、华法令(CYP2C9底物探针)、或奥美拉唑(omeprazole)(CYP2C19底物探针)的药代动力学没有临床意义的影响。帕唑帕尼导致咪达唑仑(midazolam) (CYP3A4底物探针)的平均AUC和Cmax增加约30%，以及口服给予右美沙芬(CYP2D6底物探针)后尿中右美沙芬(dextromethorphan)与右啡烷浓度的比值增加33%至64%。同时给予帕唑帕尼800 mg每天1次和紫杉醇(paclitaxel)80 mg/m2(CYP3A4和CYP2C8底物)1周1次导致紫杉醇AUC和Cmax分别平均增加26%和31%。

　　体外研究还显示帕唑帕尼抑制UGT1A1和OATP1B1的IC50s分别为1.2和0.79 M,帕唑帕尼可能增加通过UGT1A1和OATP1B1消除药物的浓度。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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