间质瘤 瑞派替尼，瑞普替尼 胃肠间质瘤

美国FDA宣布批准蛋白激酶抑制剂Qinlock（瑞普替尼）作为晚期胃肠道间质瘤（GIST）的四线疗法，用于既往接受三种或以上激酶抑制剂疗法（包括伊马替尼）治疗后病情仍进展的GIST成年患者。瑞普替尼是首个被批准用于四线治疗GIST的创新疗法。此前，FDA就已授予瑞普替尼优先评审、快速通道认定、突破性疗法认定，以及“孤儿药”资格认定。

　　胃肠道间质瘤（GIST）是一种起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1～3%。在美国，每年大约有五千名成年人被诊断出患有GIST.当胃肠道组织中形成异常细胞时，就会出现GIST.GIST最常见于胃，其次小肠和大肠，也可发生在消化道的任何部位。GIST患者的临床表现无特异性，早期甚至没有任何症状，很难被揪出来。大部分GIST存在广谱基因突变，其中最常见的为KIT激酶，约占75~80%，其次为血小板衍生生长因子受体α，约占5~10%。GIST对传统放化疗均不敏感，随着新型分子靶向药物的出现，GIST的治疗已取得了巨大进步。但对于接受现有治疗方案后疾病仍然恶化的GIST患者，还缺乏其他有效的治疗手段。瑞普替尼是一种KIT/PDGFRα激酶开关调控的抑制剂，作用机制与其他激酶抑制剂大不相同。其他很多药物都是通过抑制激酶的ATP结合，而瑞普替尼是通过与激酶的开关口袋的两个位点结合，导致这些激酶无法从非活性构象转变为活性构象。其独特的作用机制，使得在使用其他药物出现耐药突变的情况下，瑞普替尼仍能发挥作用。

　　此次FDA对于瑞普替尼的批准是基于INVICTUS的III期临床研究数据，旨在评估瑞普替尼在晚期GIST患者中的安全性，耐受性和疗效。该试验招募了129名既往接受过FDA批准的靶向药物（伊马替尼、舒尼替尼和雷戈非尼）的治疗病情仍进展的患者，按照2：1的比例随机分配并给予瑞普替尼和安慰剂的治疗，比较两组的无进展生存期（PFS）。在该试验的治疗过程中，患者以28天的周期每天接受一次瑞普替尼或安慰剂治疗，重复治疗直至发现肿瘤生长（疾病进展）或患者出现无法忍受的副作用。疾病进展后，被随机分配给安慰剂的患者可以选择改用瑞普替尼。

　　与安慰剂相比，结果发现：

　　瑞普替尼组的PFS达到6.3个月，安慰剂组仅为1.0个月（P<0.0001）；

　　瑞普替尼组的OS达到15.1个月，安慰剂组仅为6.6个月（P<0.0005）；

　　瑞普替尼组的ORR达到9.4%，安慰剂组为0%（P=0.0504）；

　　瑞普替尼在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均得到改善，并显着降低了疾病进展或死亡风险，具有临床意义上的显着改善。不过，需要注意的是，瑞普替尼可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害，孕妇及哺乳期妇女慎用。目前，瑞普替尼新药上市的申请也已经被纳入实时肿瘤审评试点项目（RTOR）和FDA肿瘤学卓越中心的Orbis试点计划。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞普替尼/利培替尼为晚期胃肠道间质瘤患者提供了新的治疗选择？

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