奥西替尼耐药后的治疗方法，奥希替尼耐药后如何治疗

奥希替尼别名奥西替尼，对于EGFR突变的患者，一线治疗时应该先使用一/二代EGFR-TKI，等耐药后序贯再使用奥希替尼等三代EGFR-TKI还是直接使用第三代EGFR-TKI？目前对这两种治疗模式并未达成一致。争议点可能不在于奥希替尼一线使用的生存获益证据，可能是在于奥希替尼一线使用耐药了怎么办？这种无药可用的境地可能让医生和患者最为担忧。

　　实际上，奥希替尼最终耐药肯定是无法避免，并且已经出现这种病例。应对方法上，主要还是从机制上寻找第三代EGFR耐药的原因开发第四代EGFR抑制剂。目前发现的第三代EGFR-TKI耐药突变主要是C797S位点突变，阿斯利康在2018年10月19日宣布发现奥希替尼耐药机制主要与MET扩增和EGFR C797S 突变有关，而未出现EGFR-T790M导致的获得性耐药。为此阿斯利康在当日同时宣布启动一项开放标签的多中心II期ORCHARD研究，入组的也都是接受奥希替尼一线治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者。

　　此外，阿斯利康还在奥希替尼治疗耐药的局部晚期或转移性EGFR+/MET+NSCLC患者中开展了代号为SAVANNAH研究的II期研究，评估奥希替尼联合沃利替尼（和记黄埔医药的c-MET抑制剂）疗效。4月初举行的AACR年会公布了Ib期TATTON研究中2个队列的中期数据。其中，奥希替尼+沃利替尼治疗经奥希替尼一线治疗后疾病进展的MET扩增EGFR突变非小细胞肺癌的扩展队列分析结果显示该组合具有可接受的安全性，客观缓解率为25%，中位缓解持续时间9.7个月。AACR2019年会上也有多篇关于奥希替尼治疗耐药的机制研究壁报报道，探讨了奥希替尼耐药与AXL、MERTK、AKT3、MEK/ERK等信号通路蛋白之间的关系。

　　总之，奥希替尼是首个一线使用可以使EGFR+晚期患者OS达到3年以上的EGFR抑制剂，相比当前标准EGFR-TKI疗法的OS有明显改善，可以降低肿瘤脑转移风险，临床价值毋庸置疑。奥希替尼一线疗法目前已经被美国《国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》、《泛亚转移性非小细胞肺癌患者管理临床实践指南》和《日本肺癌指南》均列为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的优选推荐药物。对于奥希替尼可能耐药的问题，一是可以探索奥希替尼一线联用的方案，尽可能延长奥希替尼一线使用的生存获益时间，二是还需要更多的机制研究和临床试验评估，以探索相应的药物解决应对方案并识别长期获益人群。

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