二甲替尼贝美替尼的抗黑色素瘤机制

尽管黑色素瘤仅占所有皮肤癌的1%，但它是侵袭性最强、死亡率最高的皮肤癌类型，必须高度重视。据统计，在全世界所有黑色素瘤病例中，约76%归因于过度暴露于紫外线辐射。尽管紫外线照射是恶性黑色素瘤的最重要原因之一，但其他危险因素，例如家族史，生活方式和饮食以及黑色素细胞痣也会导致黑色素瘤发病率增加。鉴于其逐年增加的患病率，2016年美国癌症协会（ACS）报告说，皮肤黑色素瘤现已分别成为男性和女性中第五和第七位最常见的癌症。

　　随着人们对黑色素瘤发病机制的深入研究，人们认识到异常信号传导对肿瘤细胞的增殖起到关键性作用。特别是MEK/RAS/RAF/ERK这些信号通路中的突变，在黑色素瘤形成中起到重要调控作用。因此，这些信号通路成为了有价值的治疗靶点。比美替尼（Binimetinib）正是基于MEK通路研发的靶向药物。

　　比美替尼（Binimetinib），商品名为Mektovi，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于COLUMBUS临床试验的可喜结果，比美替尼于2018年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。

　　MEK蛋白被证实为多种癌症的治疗靶点，尤其是黑色素瘤。MEK抑制剂比美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断信号通路向下游传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。比美替尼在体外细胞系试验和体内小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同时，比美替尼还可抑制BRAF突变的人源性黑素瘤细胞系中MEK依赖性磷酸化，并降低细胞活力。BRAF突变小鼠模型也证实了比美替尼对肿瘤生长的抑制。

　　比美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占比美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于比美替尼代谢。未改变的比美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。

　　研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，比美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的比美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，比美替尼的用药剂量应降至30 mg，每两日一次。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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