吉非替尼几天腹泻 EGFR-TKI间在疗效和安全性上均存在一定的差异

目前，EGFR-TKI呈现“同屋三代”的盛况，不同代EGFR-TKI在疗效和安全性上存在一定差异。幸运的是，湖南省肿瘤医院杨农教授受邀分享了ASCO回归的诸多收获，系统对比了第三代EGFR-TKI的疗效、安全性和可及性，并探讨了未来临床药物选择。

杨农，湖南省肿瘤医院主任医师，内科肿瘤教研室主任，肺胃肠肿瘤科主任，湖南“225”工程医学学科带头人，中南大学、南华大学研究生导师，第十三届首席专家国家五年科技攻关项目，国家药监局新药审评专家，中华医学教育学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员，中国药物临床试验联合会青年委员会副主任委员中国胸部肿瘤研究协作组首席研究员、中国临床肿瘤学会理事、免疫治疗委员会委员，中国抗癌协会青年委员会常务委员，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会委员，湖南省抗癌协会癌症精准医学专业委员会主任委员。

2019 ASCO年会，晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌一线治疗最新研究进展

今年的ASCO将有3项与EGFR-TKI相关的研究值得关注。

首先是研究生存模型的预测。虽然还没有到随访时间，但生存模型的预测显示，奥希替尼组的5年生存率约为31%，吉非替尼组约为15%。，奥希替尼组是吉非替尼组的两倍，所以这是一个值得我们关注的热点。

二是奥希替尼联合抗血管生成治疗的研究。A+T模式（厄洛替尼联合贝伐珠单抗）的疗效已经在研究中得到证实，那么第三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗能否取得更好的效果呢？本研究具体纳入了大量脑转移的非小细胞肺癌患者，约占70%。一线使用奥希替尼联合抗血管生成治疗，中位无进展生存期（PFS）超过18个月。这个数据非常接近研究中奥希替尼单药治疗（18.9个月）的PFS，但研究中脑转移患者的比例仅为17%，

三是一项研究，是新一代单克隆抗体雷莫珠单抗（）联合厄洛替尼的随机对照临床试验。研究表明，厄洛替尼加用雷莫珠单抗可显着延长患者的PFS，研究的两个亚组（外显子19突变和21外显子突变亚组）获得的19个月以上的PFS较12-单独使用厄洛替尼获得的月 PFS。但是，我们也看到，厄洛替尼作为单药在研究中的疗效也更好，PFS达到了12个月，两组的PFS差异为7个月。从以往的研究来看，事实上，研究中第三代TKI与第一代TKI的PFS差距更大。

一、二、 三代EGFR-TKI疗效和安全性对比

目前，国内已上市的一、二、三代EGFR-TKI有7个。我们比较了 4 种代表性药物（第一代吉非替尼、第二代阿法替尼和达克替尼、第三代奥希替尼）的注册临床试验。该研究是对生物标志物分析的回顾性研究。毫无疑问，疗效和安全性明显优于化疗。该研究为EGFR突变患者使用TKI治疗奠定了基石，但该研究的PFS时间相对有限。

看看二代阿法替尼和达克替尼。在 Lux-Lung 7 中，二代阿法替尼和吉非替尼在两组之间的 PFS 略有差异。根据循证医学，阿法替尼对罕见和罕见突变的患者有效。优点较多，但阿法替尼的不良反应，如皮疹、腹泻、口腔溃疡等，较为严重。这些不良反应在使用达克替尼期间也会发生。超过一半的患者在研究期间需要减少使用。达可替尼与阿法替尼结构相似，抑制作用也更强。 在注册临床试验的设计中排除了脑转移患者。研究表明，与第一代 TKI 相比， 显着延长了 PFS，并且总生存期（OS）也有显着差异，但亚洲人群的 OS 没有显着差异。各试验组和对照组均以亚洲人为主，最终OS未得到阳性结果应考虑与样本量有限有关。

最后，我们来看一下奥希替尼的注册临床试验研究。研究中，虽然有17%的脑转移患者入组，但奥希替尼组仍获得18.9个月的PFS，比吉非替尼组的10.2个月多显着延长。而且，该研究允许交叉治疗，两组之间的PFS差异仍然显着，因此研究结果是可信的。虽然随访时间尚未到来，但从今年生存模型的预测来看，奥希替尼组的5年生存率可达30%以上，是吉非替尼组15%的两倍。

虽然这三代EGFR-TKI各有特点，但毫无疑问，一线使用奥希替尼对于外显子19驱动突变的患者具有巨大优势。

EGFR-TKI 一线治疗选择

我们首先关心的是疗效，毒副作用，其次是药物的成本。虽然第一代TKI的疗效比第三代TKI略差，但现在大部分第一代TKI已经有医保覆盖，价格便宜，患者可及性高。与二代TKI相比，一代TKI皮疹、腹泻发生率低，毒副作用小。这是第一代TKI的优势。二代TKI阿法替尼和达克替尼的副作用，如腹泻、皮疹、口腔溃疡等，都比较严重，但阿法替尼的优势体现在患者的罕见和罕见突变上，达克替尼的优势体现在没有脑转移的患者身上。达克替尼与第一代TKI和PFS有显着差异，但对分别有外显子19突变和外显子21突变的两个患者亚组的分析表明，达克替尼与第一代TKI的OS无显着差异。这是第二代TKI的优势。纵观三代TKI，阿斯利康全球官方已宣布研究OS结果为阳性，PFS显着延长。与第一代TKI相比，常见副作用没有明显增加，耐受性良好。此外，第三代TKI具有很强的穿透血脑屏障的能力。对于脑转移患者，奥希替尼会得到更好的控制。可见，第三代TKI在疗效和耐受性方面的优势非常突出。