2015年1月7日CT显示盆腔内多发软组织结节及肿块

基本信息：

患者是一名 43 岁的女性。 2014年10月中旬因腹胀、腹痛就诊，566.2 U/ml，>1 000 U/ml。超声示盆腔肿块，CT示盆腔多发软组织结节和肿块，盆腔多发结节和肿块，腹腔广泛种植和转移，腹腔和盆腔有大量积液。进行了腹腔穿刺术，腹水的病理被认为是恶性的。腹水排出后给予顺铂腹腔灌注化疗。

2014年11月进行肿瘤细胞减灭术，术中左侧卵巢肿瘤为8cm×7cm×5cm，实性，无包膜，部分粘连于阔韧带后叶和乙状结肠上表面、膀胱腹膜反射、左侧盆腔腹膜、网膜、膈腹膜、肝肾隐窝、乙状结肠浆膜、小肠系膜和降结肠沟腹膜均可见大小不等的病灶，减瘤后可见残留病灶。病灶小于1 cm，位于膈肌和肝肾隐窝。

术后病理示左侧卵巢透明细胞癌（cell，CCOC），肿瘤大小约为5.3 cm×1.3 cm，输卵管内未见癌侵犯，右侧卵巢和输卵管未见肿瘤侵犯。子宫壁可见侵犯，术后50.1 U/ml。

免疫组化显示 CK (+)、CK7 (+)、CK20 (-)、p53 (+)、Ki-67 (70%+)、(+)、甲胎蛋白 (-)、肝细胞（局部+)、-3 (-)、CD10 (-)、波形蛋白 (-)。

术后诊断：

左 CCOC（阶段 IIIc）。

术后妇科超声及腹部及盆腔CT显示盆腔积液征象，未见明显占位性病变（图1A）。 2014年11月19日至2014年12月12日，患者接受2个周期的TC方案（紫杉醇175 mg/m2和卡铂AUC5，静脉滴注）。

2015年1月7日，CT示肝脏多发低密度新灶，阴道残端区软组织影。诊断为CCOC术后复发，多发肝转移及腹膜转移，考虑难治性卵巢。分别为 58.4 U/ml 和 992. 75 U/ml，根据实体瘤反应评价标准（in , ）1.1 版评价反应随着疾病进展（ ，PD；图 1B），无进展生存期（⁃free，PFS）为 1.5 个月。

基因检测表明患者没有携带*6和*28。 2015年1月9日至4月22日，治疗方案调整为伊立替康+贝伐单抗5个周期。后分别为66 U/ml和1 954.5 U/ml，虽然数值有明显升高，但疗效评价为疾病稳定（ ，SD）。

PD因患者不同意继续治疗而终止，分别为137.6 U/ml和3 688.85 U/ml。 2015年8月11日至2016年1月6日，继续第6至第11个周期的伊立替康+贝伐单抗治疗，治疗后分别为15.4 U/ml和124.18 U/ml，疗效评价为部分缓解（图1C）。

建议患者继续贝伐单抗维持治疗，但因患者不接受而中止。 2015年12月4日，患者对390个肿瘤基因进行高通量测序，结果显示基因突变(∗12）。患者于2016年2月16日开始服用依维莫司靶向维持治疗目前主要不良反应为口腔黏膜炎、肢体水肿、发热、咳嗽等1-2级不良反应。

依维莫司治疗2个月和5个月后进行盆腔CT扫描，评价疗效。为 SD（图 1D），分别为 18 U/ml 和 162 U/ml。

图1 卵巢透明细胞癌患者治疗情况 A：术后腹部CT显示腹盆腔积液征象，无明显占位性表现； B：2个周期的TC化疗后，发现多处新发肝转移灶和腹膜转移灶； C：贝伐单抗+ 利立替康11个周期后，肝脏和腹膜的病变明显小于之前； D：口服依维莫司维持治疗5个月后，肝脏和腹膜病变基本稳定

讨论

CCOC占上皮性卵巢癌( , EOC)的3.7%～12.1%，对化疗药物尤其是铂类药物疗效不佳[1-3]

卵巢癌对铂类耐药的机制尚未完全阐明。近期研究表明，RAD3相关蛋白可以逆转卵巢癌对顺铂的耐药[4]。

等[5]通过二代测序检测了521例CCOC患者的基因型，发现/Akt/mTOR通路变化高达61%，其中422例纯CCOC病例突变率最高（50% )，其次是 TP53 突变 (18.1%)、KRAS 突变 (12.4%) 和 cMET 突变 (1.9%)。通过对 390 个肿瘤基因进行高通量测序，发现这名 CCOC 患者存在突变。

该基因编码PI3K的p85α调控亚基和剪接的异构体p55α和p50α。 p85 蛋白可以与受体的磷酸化酪氨酸结合。 p85蛋白被受体募集后，可以释放其对p110蛋白的抑制作用。 TCGA数据库显示，在卵巢癌中，基因突变的比例不到1%，*12突变使基因471的苏氨酸变为异亮氨酸，在新的阅读框12密码子提前停止编码。

预测分析表明，该变体可导致无义介导的 mRNA 降解，从而导致蛋白质表达丧失。缺失突变可以激活p110β和p110δ，从而激活PI3K和MAPK信号通路。目前还没有食品和药物管理局 (FDA) 批准丢失的药物。体外细胞实验表明，抑制该基因可以增加乳腺癌细胞系对mTOR抑制剂雷帕霉素的敏感性[6]。

抑制 mTOR 也是卵巢癌治疗的潜在靶点。最近的研究表明，通过内质网应激途径调节 mTOR 可导致卵巢癌对顺铂的敏感性降低 [7]。 mTOR抑制剂依维莫司和西罗莫司已被FDA批准用于治疗肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤和乳腺癌等多种肿瘤。此外，依维莫司用于实体瘤突变患者。该疗法已进入临床试验()。

该患者经依维莫司治疗后PFS长达7个月，多重疗效评价为SD，总生存时间超过22个月，疗效满意。综上所述，可能是CCOC患者的驱动基因之一。对于这种基因突变的患者，作为治疗靶点可能会达到理想的疗效，但还需要在细胞和动物水平甚至临床试验中进一步验证。 .