免疫联合治疗时代的来临晚期肾透明细胞癌的一线治疗

这篇文章的作者

盛新安 北京大学肿瘤医院

介绍

2019年已经过去了。回顾肾癌领域，2019年是极其重要的一年。晚期肾癌一线治疗从靶向治疗时代进入免疫联合时代，开启了晚期肾癌治疗的新篇章。毫无疑问，临床实践将发生重大变化。为了让大家更清楚的了解，笔者将2019年肾癌治疗的重要事件年终盘点如下：

联合免疫治疗时代来临

晚期肾透明细胞癌的一线治疗

自2015年研究证实NIVO单克隆抗体用于晚期肾癌二线治疗实现生存获益后，获得美国FDA批准，标志着晚期肾癌免疫治疗回归。但PD-1单克隆抗体单药疗效有限，因此联合用药成为主要选择。2017年底以来，ESMO会议公布了NIVO单克隆抗体联合用于中高危的研究，2018年ESMO会议公布了PD-L1单克隆抗体联合抗血管靶向药物的研究和101项研究。，均显着优于对照组舒尼替尼治疗组的疗效，但三项大规模临床研究主要包括选定人群，

2019年2月，美国ASCO-GU会议公布了第四项免疫联合治疗晚期肾癌的III期随机对照临床研究，即-426研究。该人群包括没有任何全身治疗的晚期转移性透明细胞肾细胞癌。，无论其或 IMDC 预后分层如何，入组患者均以 1:1 的比例随机分配至派姆单抗（每 3 周一次，最多 35 个周期）联合阿昔替尼（5 毫克，每天两次）或舒尼替尼（50 毫克，每天一次，连续使用 4周然后停药2周）组，研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），关键的次要终点是客观缓解率（ORR）。研究结果表明，-426 研究满足所有主要终点。共有 861 名患者入组并按 1:1 随机分配。结果显示，派姆单抗联合阿西替尼显着提高了患者的总生存期（HR=0.53, 95% CI 0. 38～0.74, P<0.000 1），联合治疗组PFS为15.1个月，而对照组为11.1个月；治疗组ORR较对照组增加近一倍，达到59.3%。亚组分析显示，IMDC低危、中危、高危组联合治疗的风险比（HR）为9.3%。@0.64、0.53、0.43，2019年6月美国ASCO会议公布最新亚组分析结果，ORR无显着差异，舒尼替尼对照组的PFS和OS，而免疫联合组与舒尼替尼对照组相比，中危和高危亚组有统计学意义。在肉瘤分化组中，联合治疗组也显着延长了总生存期（HR=0.58)，无进展生存期（HR=0.54)，和客观反应率（58.8% vs 31.5%）。

研究成果

研究结果公布后，2019年版国内CSCO肾癌诊疗指南和美国NCCN指南很快被推荐用于晚期肾癌一线治疗，而美国FDA批准了派姆单抗与帕博利珠单抗联合用药。阿西替尼于2019年4月上市，用于晚期肾癌一线治疗，标志着晚期肾癌一线治疗进入免疫联合靶向治疗时代。随后，美国FDA批准阿西替尼联合用于晚期肾癌一线治疗，加上此前获批的纳武利尤单抗联合易普利姆玛一线治疗中高危晚期肾癌，联合免疫治疗首发晚期肾癌的一线治疗。

晚期肾细胞癌的二线治疗

该研究确立了PD-1单克隆抗体在晚期肾癌二线免疫治疗中的地位和价值，但其无进展生存期改善并不明显，尤其是对照组选择了依维莫司，而不是卡博替尼或肾素。瓦替尼与依维莫司联用，因此单药PD-1单克隆抗体在晚期肾癌二线治疗领域没有明显优势。随着PD-1单克隆抗体联合抗血管靶向治疗晚期肾癌一线治疗晚期肾癌的成功，晚期肾癌的二线治疗，尤其是针对单次治疗失败后的人群靶向药物治疗，免疫联合抗血管治疗成为首选，

2019年9月末，欧洲医学肿瘤学年会ESMO会议发布了乐伐替尼联合派姆单抗治疗常规治疗失败后晚期肾癌的2期临床研究。共有 33 名患者入组。受试者既往接受过一线或二线治疗，其中58%接受过纳武利尤单抗联合易普利姆玛或PD-1单抗联合抗血管靶向药物治疗，入组后接受乐伐替尼20mg Qd+派姆单抗Q3W治疗，结果显示客观缓解率达到64%，中位无进展生存期11.3个月，疗效持续时间9.1个月。

晚期肾非透明细胞癌的免疫治疗

近十年来，晚期肾透明细胞癌的治疗取得了长足的进步，但对于非透明细胞癌，一直没有重大突破。其治疗指的是透明细胞癌的治疗。远不如透明细胞癌，因此晚期非透明细胞癌的治疗难度更大。-427 研究是派姆单抗 () 用于晚期肾癌一线治疗的单组 2 期临床研究。根据病理类型分为透明细胞癌和非透明细胞癌两组。2019年ASCO-GU会议公布了非透明细胞癌队列的结果。共有 165 名患者入组。这是迄今为止最大的非透明细胞癌临床研究。其中，71%的患者在病理上被归类为乳头状癌。结果显示客观缓解率为24.8%，其中乳头状肾癌缓解率为25.4%，疾病控制率为56.9% ，中位PFS时间4.1个月，整体临床效果不理想。

对于免疫联合治疗，2019年ASCO-GU会议公布了两项2期临床研究，其中一项是阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗之前未接受过免疫治疗的非透明细胞或联合肉瘤。一项分化相似的晚期肾癌的2期单臂临床研究，共入组65例，客观缓解率为34%，其中非透明细胞癌为26%，总体中位PFS时间为8.4 个月，中位生存时间为 21.2 个月。在另一项萨沃替尼联合德瓦鲁单抗治疗晚期乳头状肾癌的2期临床研究中，共有41名患者入组治疗，客观缓解率达到27%，其中一线治疗客观缓解率为27% .

根据目前这些免疫治疗非透明细胞癌的临床研究数据，免疫或免疫联合抗血管靶向药物可作为晚期非透明细胞癌的治疗选择之一，但与传统靶向药物相比，如舒尼替尼等尚未显示出惊人的疗效，因此晚期非透明细胞癌的免疫治疗仍需进一步探索。

免疫治疗的人群选择

NCCN指南和2019年CSCO肾癌诊疗指南均推荐联合免疫治疗作为晚期肾癌的一线治疗，但晚期肾癌丰富的血供特性导致抗血管生成仍是重要治疗手段，尤其是 214 研究表明 IMDC 较低。在风险人群中，舒尼替尼靶向治疗明显优于免疫联合治疗，该研究仅对PD-L1阳性人群有益。因此，如何筛选治疗人群已成为一个非常重要的临床问题。目前临床研究中尚无有效的免疫疗法选择生物标志物，疾病特征仍是重要的参考因素。

该研究的主要人群是基于IMDC预后风险模型的中高风险患者，结果显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合易普利姆玛显着改善了该患者人群的预后。匹木单抗组合；在 IMDC 评分的低风险人群中，舒尼替尼靶向治疗的 PFS 时间明显优于纳武单抗和易普利姆玛联合治疗。对于入组未进行人群筛查的研究，亚组分析为 IMDC 低风险、中风险和高风险组的联合治疗的风险比 (HR) 为 0.64、 0.53、0.43，2019年ASCO会议公布的最新亚组分析结果显示ORR无统计学差异，

因此，对于中高危患者，联合免疫治疗是主导群体，而靶向药物仍是低危患者的首选。CSCO肾癌诊疗指南根据不同的危险分层逐渐增加联合免疫治疗的推荐比例。在二线免疫治疗中，纳武单抗用于晚期肾癌二、三线治疗的研究也发现，纳武单抗在低、中、高分的风险比分别为0. 89、0.76和0.47，其中中高危患者获益更为显着。

中国肾癌免疫治疗的困惑与突破

以PD-1/L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂改变了肿瘤的治疗模式，尤其是晚期肾癌，目前的治疗正逐渐进入免疫联合时代。虽然据说纳武单抗和派姆单抗已于2018年在中国上市，但尚未获批肾癌适应症。2018年底，国内PD-1单克隆抗体陆续上市。除特瑞帕利珠单抗外，已有数例晚期肾癌入组早期临床研究并取得疗效，但尚未开展相应的晚期肾癌治疗免疫治疗，极大限制了晚期肾癌免疫治疗的发展。中国。

减瘤手术对晚期肾癌的价值愈发明显

2018年发表的一项前瞻性多中心随机对照III期非劣效性研究，即肿瘤细胞减灭术对晚期肾癌的价值，表明减瘤性肾切除术联合舒尼替尼靶向治疗是有效的。总体生存率不劣于单用舒尼替尼的靶向治疗（13.9 月 vs 18.4 月），使得细胞减灭性肾切除术的价值直线下降，更多临床医生是晚期肾病的减瘤手术的选择癌症是谨慎的。

2019年ASCO会议报告了更新的随访和亚组分析数据，显示中位随访61.5个月后，将减瘤肾切除术联合舒尼替尼靶向治疗组与单用舒尼替尼进行比较。替尼靶向治疗组的中位生存时间分别为15.6个月和19.8个月。亚组分析显示，无论中危组或高危组的 IMDC 预后评分，减瘤手术的结论与之前相同（HR=0.97）。但进一步分析发现，以 IMDC 评分为 1 危险因素的患者，即转移性肾癌患者仅在初始诊断时没有其他危险因素，肿瘤缩小。肾切除术似乎是有益的，

本研究的亚组分析提示，对于新诊断的无其他危险因素的转移性肾细胞癌患者，或单纯肺转移的患者，可以立即行减瘤性肾切除术，而对于不符合这些标准的患者，如果早期全身靶向治疗是有效，后期接受延迟肿瘤减灭术仍有益处。

晚期肾癌的治疗已经从单纯的靶向治疗时代迈入免疫联合治疗时代。细胞减灭性肾切除术还有价值吗？PD-1/L1单克隆抗体联合靶向药物已被证明可以达到50-60%的客观结果。效率，是否需要立即进行减瘤肾切除术，今年的ASCO会议报告了一项前瞻性小样本临床研究，探讨NIVO单克隆抗体联合贝伐单抗或易普利姆玛用于肿瘤减瘤肾切除术。对于晚期肾癌行肾切除术或转移灶切除术的患者，术前治疗的安全性和有效性已得到验证，

高危肾细胞癌术后辅助靶向治疗逐渐结束

对于肾细胞癌的术后辅助治疗，无论是细胞因子还是放化疗都不能降低患者的复发率和转移率。尽管有研究评价了索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼在肾癌术后辅助治疗中的应用，但相关结果尚未证明术后辅助治疗尚未确立。血管生成的靶向药物治疗可以使患者受益；即使对于高危患者，术后辅助靶向治疗仍存在争议。

2019年ESMO年会公布了靶向治疗时代最后一项靶向药物辅助治疗高危肾细胞癌的随机对照临床研究。第五项临床研究，本研究探讨索拉非尼在中高危肾细胞癌患者术后辅助治疗中的应用，与安慰剂相比，观察索拉非尼在应用1年或3年后是否能改善患者术后无病生存（DFS）。虽然以往使用舒尼替尼和索拉非尼作为高危肾细胞癌辅助治疗的研究未能取得阳性结果，但对比研究主要认为药物的剂量强度可能影响辅助治疗的疗效，因此一共三组，包括索拉非尼术后辅助治疗3年，辅助治疗1年，安慰剂组。该研究跟踪了近10年，根据之前的发现，特别是索拉非尼辅助治疗1年失败，研究的主要终点在索拉非尼治疗3年后调整为DFS。本次会议公布的研究结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼辅助治疗1年还是3年都没有改善患者的DFS，这意味着将辅助治疗时间延长至3年后，尚无明确益处。研究的主要终点在索拉非尼治疗 3 年后调整为 DFS。本次会议公布的研究结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼辅助治疗1年还是3年都没有改善患者的DFS，这意味着将辅助治疗时间延长至3年后，尚无明确益处。研究的主要终点在索拉非尼治疗 3 年后调整为 DFS。本次会议公布的研究结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼辅助治疗1年还是3年都没有改善患者的DFS，这意味着将辅助治疗时间延长至3年后，尚无明确益处。

尽管针对晚期肾细胞癌的辅助靶向治疗研究陆续开展，但只有S-TRAC研究证实了舒尼替尼辅助治疗的阳性结果，但缺乏生存获益等因素。没有被广泛认可。去年ESMO年会上报道，靶向治疗实际上对于高危肾癌术后辅助治疗意义有限，正在慢慢被认识。对于辅助治疗阶段，靶向治疗的时代已经结束。

目前，肾癌的治疗已进入免疫治疗或免疫治疗联合靶向治疗的时代。免疫治疗是否更适合作为术后辅助治疗？目前，相关临床研究正在陆续开展，预计未来3至5年会有结果。与靶向治疗相比，基于免疫治疗的特殊作用机制，免疫治疗可能优于靶向治疗，但一切都需要以临床数据为依据。未来肯定会有更精准的分层治疗。通过对患者人群进行更精细的区分，将选择更有可能受益的患者进行辅助治疗。优势人口。

总结

以上是对2019年肾癌治疗重要研究的回顾与解读，由此可见，经过十年的靶向治疗，免疫与免疫联合治疗将成为未来晚期肾癌的主角，而这些临床研究将改变相应的临床实践，尤其是PD-1单克隆抗体已在中国上市。，晚期肾癌的免疫疗法已经走到了尽头，更多的患者会从中受益。

专家简介

盛新安

主任医师，副教授，硕士研究生导师，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科副主任）主任，中国抗癌协会青年理事会常务理事，泌尿外科分会青年委员会肿瘤学组副组长中华医学会理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会秘书，中国临床肿瘤学会（CSCO）泌尿上皮癌专家委员会常务委员，临床研究委员中国临床肿瘤学会（CSCO）专家委员会，北京市抗癌协会泌尿外科肿瘤专业委员会青年委员会主任委员，北京市医学会罕见病分会泌尿外科组副组长