黑色素瘤靶向治疗的历史回顾及进展-上海怡健医学

自2011年以来，黑色素瘤的治疗发生了巨大变化，小分子靶向药物BRAF抑制剂（2011年获批，2013年获批）、MEK抑制剂（2013年获批）、免疫治疗药物CTLA-4单克隆抗体（2011年获批）和PD- 1个单克隆抗体（2014年获批，2014年获批）先后获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤治疗[1]；逐渐取代了以前的标准化疗药物达卡巴嗪。本文全面介绍了黑色素瘤靶向治疗的历史回顾和进展。

一、黑色素瘤疾病背景和流行病学

自 1804 年 Rene 首次提出黑色素瘤作为一种特定的实体瘤以及 1840 年晚期黑色素瘤被称为“无法治愈”的疾病以来，已经过去了 200 多年。在这两个多世纪的探索中，除了化疗药物达卡巴嗪之外，几乎没有针对这种顽固性疾病的有效武器；晚期黑色素瘤的治疗已经停滞[2]。

直到21世纪初，美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤患者的药物仅有：大剂量IL-2和达卡巴嗪，但客观缓解率较低（约10-20%） ，并且没有一个是有效的。提高整体生存率。在达卡巴嗪的随机临床研究中，接受治疗的患者的中位总生存期少于 8 个月。黑色素瘤起源于色素细胞，其原发部位包括皮肤、眼睛和鼻腔、口腔、直肠、肛管、泌尿生殖道等不同部位的黏膜上皮组织。与皮肤黑色素瘤相比，其他部位的黑色素瘤，比如黏膜，比较少见。

2015年美国约有73,870例皮肤黑色素瘤新病例，其中男性42,670例，男性第五大常见癌症，女性31,200例，女性第七常见癌症；黑色素瘤共造成9940人死亡，其中男性6640人，女性3300人[3]。亚洲人群是黑色素瘤的低发病人群，但根据日本近年的统计，也呈上升趋势。根据CA J Clin 2016年公布的中国大陆最新癌症统计数据，2015年中国皮肤黑色素瘤新发病例约8000例，其中男性4300例，女性3700例；导致总共 3,200 人死亡 [4] 。

二、BRAF抑制剂（两种，包括：和）在晚期黑色素瘤中的扩展：2011年8月17日美国FDA首次批准用于晚期黑色素瘤患者的治疗[5]。

（一），BRAF 抑制剂 () 在晚期黑色素瘤中的扩展：

1.I期剂量递增研究：由于这项研究的优异结果，于2010年发表在《新英格兰医学杂志》上[6]

背景：转移性黑色素瘤患者的治疗选择非常有限。大约 40-60% 的黑色素瘤患者有 BRAF 突变，其中 90% 是突变的。因此，特定的 BRAF 抑制剂可能具有积极的治疗意义。

方法：本研究是一项多中心、I期研究，探索BRAF抑制剂（化学编码：）在晚期实体瘤（主要是黑色素瘤）患者中的应用，包括剂量递增期和剂量扩展期；处于剂量扩展阶段的患者接受最大耐受剂量（II 期推荐剂量）。患者接受研究治疗直至疾病进展。对所有患者进行药代动力学分析和肿瘤反应分析。对于选定的患者，进行了治疗前和治疗后的肿瘤活检以验证对 BRAF 抑制的活性。

结果：共有55例晚期实体瘤患者（其中49例为黑色素瘤）进入本研究的剂量递增阶段，32例BRAF突变的转移性黑色素瘤患者进入剂量扩展阶段。推荐的 II 期剂量为 960 mg，每天两次；剂量增加受限于 2 级或 3 级皮疹、疲劳和关节痛。在剂量递增阶段，16 名 BRAF 突变黑色素瘤患者接受了至少 240 mg 每天两次的研究治疗，10 名患者出现部分反应，1 名患者出现完全反应。在 32 名患者的剂量扩展阶段，24 名患者出现部分反应，2 名患者出现完全反应。所有患者的估计中位 PFS 均大于 7 个月。

结论：在携带 BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者中，特异性 BRAF 抑制剂治疗导致绝大多数患者完全或部分缓解。

2.III 期随机对照研究 BRIM-3：结果在 2011 年 ASCO 大会上作为晚期 (LBA) 提交，并于同年发表在新英格兰医学杂志 [7, 8]

背景：BRAF 抑制剂（代号）在携带 BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者中的 I 期和 II 期研究显示出极好的疗效：超过 50% 的患者出现客观反应。

方法：本研究是一项 III 期随机对照研究，纳入了 675 名既往未经治疗的携带 BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者，并比较了化疗药物达卡巴嗪的疗效和安全性。患者被随机分配至（960 mg 口服，每日两次）或达卡巴嗪（每 3 周静脉注射 1000 mg/平方米）。共同主要终点是 OS 和 PFS；次要终点包括：客观反应率、反应持续时间和安全性。中期分析在 98 人死亡后进行，最终分析在 196 人死亡后进行。

结果：达卡巴嗪组6个月总生存率为84%（95% CI，78～89）和64%（95% CI，56～73））和84%（ 95% CI，56 至 73）)。对于 OS 进行的中期分析显示，与达卡巴嗪相比，死亡风险降低了 63%；PFS 的最终分析显示死亡风险降低了 74%，或与达卡巴嗪相比的疾病进展（两种比较的 P 值）。

结论：与达卡巴嗪相比，达卡巴嗪显着改善了既往未经治疗的携带 BRAF 的转移性黑色素瘤患者的 OS 和 PFS（资助；BRIM-3 研究注册号，）。

(二），BRAF抑制剂()在晚期黑色素瘤中的扩展：2013年5月29日美国FDA批准用于晚期黑色素瘤患者的治疗[9]

1.第一阶段研究：2012年发表在《柳叶刀》[10]

背景：它是突变型 BRAF 的特异性抑制剂。这项 I 期研究的目的是确定晚期实体瘤患者的推荐 II 期剂量，特别是未经治疗的无症状脑转移瘤患者。

方法：该研究于 2009 年 5 月 27 日至 2012 年 3 月 20 日期间在澳大利亚和美国的 8 个研究中心进行。符合条件的患者患有无法治愈的实体瘤，至少 18 岁，并具有足够的器官功能。由于该药物对 BRAF 野生型患者无效，因此要求患者在研究后期进行 BRAF 突变。II 期推荐剂量是根据研究的初始数据选择的。在 3 个具有 BRAF 突变的队列中进行了推荐剂量的 II 期疗效评估：转移性黑色素瘤、未经治疗的脑转移黑色素瘤患者和非黑色素瘤实体瘤患者。学习注册号是。

结果：本研究共纳入 184 名患者，其中 156 名患有转移性黑色素瘤。最常见的治疗相关不良事件（≥ 2 级）是：皮肤鳞状细胞癌（20 例，11%）、疲劳（14 例，8%）、发热（11 例，6%）；13 名患者 (7%) 需要减少。没有因不良事件导致的死亡或永久停药。在剂量高达 300 mg 每天两次时未观察到 MDT。根据安全性、PK 和肿瘤反应数据，选择每天两次 150 mg 作为推荐的 II 期剂量。对于接受推荐的 II 期剂量的 36 名 BRAF 突变黑色素瘤患者，客观缓解率为 69%（95% CI 51.9–83.7）；确认的 ORR 为50% (32.9–67.1）。反应持久，47% 的患者的治疗持续时间超过 6 个月。对于未经治疗的脑转移黑色素 在 28 名 BRAF 突变的非黑色素瘤实体瘤患者中，9 名患者的脑转移灶缩小。在 GIST、甲状腺乳头状癌、卵巢癌和结直肠癌中观察到显着疗效。

结论：晚期实体瘤患者耐受性良好，对BRAF突变黑色素瘤、脑转移黑色素瘤等实体瘤患者疗效显着。

2.III期随机对照研究：2012年发表于《柳叶刀》[11]

背景：它是突变型 BRAF 的抑制剂。此前的I期和II期临床研究表明，它对携带BRAF V600突变的转移性实体瘤患者具有显着的疗效和可控的安全性。

方法：本研究为开放标签III期研究，入组时间为2010年12月23日至2011年9月1日；本报告的截止日期为 2011 年 12 月 19 日。符合条件的患者年龄≥18 岁，既往未经治疗，IV 期或不可切除的 III 期，BRAF 突变的黑色素瘤；随机（3：1） 到手臂（150 mg，每天两次）口服）或达卡巴嗪（1000 mg/m2、iv 每 3 周）。主要终点是基于 ITT 人群、研究者评估的 PFS；学习注册号是。

结果：本研究共筛选733例患者，随机分配250例，其中187例入组，63例入达卡巴嗪组。中位 PFS 分别为 5.1 个月和 2.7 个月，风险比为 0.30 (95% CI 0.18–0. 51 ;p在数据截止时，两组患者仍接受随机治疗的比例分别为57%和22%，两组治疗相关不良事件（≥2级）的发生率为53%（ 100/187） 和 44% (26/59）. 组最常见的不良事件是皮肤相关毒性、发热、疲劳、关节痛和头痛；最常见的不良事件是达卡巴嗪组有恶心、呕吐、中性粒细胞减少、乏力和虚弱。

结论：与达卡巴嗪相比，BRAF 抑制剂显着改善了转移性黑色素瘤患者的 PFS。

(三）MEK抑制剂()在晚期黑色素瘤中的扩展：2013年5月29日获美国FDA批准用于晚期黑色素瘤患者[12]

1.第一阶段研究：2012年发表在The [13]

背景：MEK 是 MAPK 信号通路的一个组成部分，其激活在黑色素瘤患者中很常见。MEK的抑制抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。这项 I 期研究的目的是评估口服小分子 MEK 抑制剂在黑色素瘤患者中的安全性和有效性。

方法：本研究是一项多中心 I 期研究，包含三个组成部分：剂量递增、剂量扩展和药效学评估。这一次，我们主要报告黑色素瘤患者的数据。学习注册号是。

结果：本研究共纳入97例黑色素瘤患者，其中皮肤或不明原因黑色素瘤81例（葡萄膜黑色素瘤16例）；36 个 BRAF 阳性，39 个 BRAF 野生型，6 个 BRAF 状态未知。最常见的治疗相关不良事件是皮疹或痤疮样皮炎（n=80；82%）和腹泻（44 名患者；45%）；未发生皮肤鳞状细胞癌。在 36 名 BRAF 突变患者中，30 名之前未接受过 BRAF 抑制剂；2 个完全响应（均已确认）和 10 个部分响应（8 个已确认）；中位 PFS 为 5.7 个月；6 名先前接受过 BRAF 抑制剂的患者中有 1 名未经证实的 PR。对于 39 名 BRAF 野生型黑色素瘤患者，有 4 名确认为 PR（确认的 ORR 为 10%）。

结论：本研究表明 MEK 抑制剂在黑色素瘤患者中具有显着的临床活性。BRAF 突变状态对疗效有重要影响。

2.III期随机对照研究：2012年发表于新英格兰医学杂志[14]

背景：50% 的晚期黑色素瘤患者有 BRAF 突变；与化疗相比，选择性 BRAF 抑制剂可提高总生存期，但反应持续时间不长。先前的研究表明，MEK 抑制剂的初始疗效是显着的。

方法：本研究是一项随机 III 期开放标签研究，纳入 322 例 BRAF 或突变的转移性黑色素瘤患者；以 2:1 的比例随机分配到治疗组或化疗组。当疾病进展时，化疗组的患者被允许转换。主要终点是 PFS，OS 是次要终点。

结果：治疗组或化疗组的中位 PFS 分别为 4.8 个月和 1.5 个月，风险比为 0.45（95% CI，0.33到 0.63;P

结论：在 BRAF 或 BRAF 转移性黑色素瘤患者中，与化疗相比，PFS 和 OS 显着改善（资助；注册号，.）

三、BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤的扩大：有3项大型III期随机对照研究，均提示联合治疗疗效更好，毒性相似或增加。

(一）, BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂 vs BRAF 抑制剂

1.BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂 vs BRAF 抑制剂

[15]

背景：对于具有 BRAF 或突变的黑色素瘤，临床前模型表明，与单独使用 BRAF 抑制剂相比，BRAF 和 MEK 抑制剂的组合可以延缓耐药性的发展并降低毒性。

方法：这是一项 III 期研究，随机分配了 423 名先前无法切除的患有不可切除的 IIIC 或 IV 期黑色素瘤或突变的患者；患者接受联合治疗：（150 mg 口服，每日两次）与（2 mg 口服，每日一次）；或与安慰剂联合使用。主要终点是 PFS，次要终点包括：OS、ORR、反应持续时间和安全性。

结果：联合组和治疗组的中位 PFS 分别为 9.3 个月和 8.8 个月，风险比为 0.75（95% CI，0.@ >57 到 0.99；P = 0.03）；ORR 分别为 67% 和 51%（P = 0.002）。中期分析提示两组的 6 个月 OS 率分别为 93% 和 85%，风险比为 0.63（95% CI，0.42 至 0.94 ; P = 0.02); 但未超过预设的疗效临界值。两组的不良事件发生率相似，尽管联合组的剂量调整更大。发生率较低在联合组中，分别为 2% 和 9%。

结论：在先前未经治疗的 BRAF 或突变的转移性黑色素瘤患者中，与单药治疗相比，该组合显着改善了 PFS（资助；研究登记号，）。

2.BRAF抑制剂联合MEK抑制剂vs BRAF抑制剂[16]

背景：在先前未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者中，与单一疗法相比，该组合显着提高了疗效。

方法：本研究是一项开放标签的 III 期研究，随机分组了 704 例 BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者；随机分为联合治疗组（，每日2次）+2mg口服，每次。每天一次）或单独使用（960 毫克，每天两次）；作为一线治疗。主要终点是 OS。

结果：计划的中期分析以 77% 的预期事件发生率进行；联合治疗组的 12 个月总生存率分别为 72% 和 65% 和 65%，风险比为 0.69（95 % CI，0.53 至 0.89 ; P = 0.005）。

中位 PFS 分别为 11.4 个月和 7.3 个月，风险比为 0.56（95% CI，0.46 至 0.@ >69;P

结论：在先前未经治疗的患有 BRAF 或突变的转移性黑色素瘤患者中，与单药治疗相比，联合治疗显着提高了总生存期，而毒性没有增加（资助；临床研究登记处，）。

（二），BRAF抑制剂联合MEK抑制剂对比单用：研究结果发表在2014年的《新英格兰医学杂志》[17]

背景：理论上，BRAF 和 MEK 抑制剂的组合比单独使用 BRAF 抑制剂更有效。这项随机 III 期研究评估了 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂与单一疗法的疗效。

方法：共有 495 名既往未经治疗的、不可切除的局部晚期或具有突变的转移性黑色素瘤患者被随机分组​​；随机分配到联合治疗（组合）或联合安慰剂。主要终点是研究者评估的 PFS。

结果：联合治疗组和单药治疗组的中位 PFS 分别为 9.9 个月和 6.2 个月，风险比为 0.51（95% CI，0.@ >39 到 0.68；P

结论：在具有 BRAF V600 突变的转移性黑色素瘤患者中，与单药治疗相比，该组合显着改善了 PFS，但毒性有所增加（由 F.-La/ 资助；研究登记号）。

四、Kit抑制剂在部分黑色素瘤患者中的探索：

肢端和黏膜黑色素瘤在白种人中极为罕见，约占5%，在亚洲人中更为常见，约占75%。肢端和黏膜黑色素瘤的c-KIT基因突变率明显高于其他亚型，因此针对c-KIT的个体化靶向治疗对于中国乃至亚洲黑色素瘤患者尤为重要。郭军教授及其同事于2011年6月在JCO杂志上发表

一项针对 c-KIT 突变患者的 c-KIT 抑制剂伊马替尼的全国多中心研究表明，伊马替尼是有效的，无论是在疗效方面，还是在无进展生存时间方面都有显着的益处 [18]。

方法：本研究是一项针对 43 名具有 c-Kit 突变的转移性黑色素瘤患者的 II 期、单臂、开放标签研究。所有患者均接受 400 mg/天的持续治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。15 名进展性疾病患者允许将剂量增加到 800 mg/天。

结果：43例患者可评价疗效和安全性，中位随访时间为12个月。中位 PFS 为 3.5 个月，6 个月 PFS 率为 36.6%。疾病控制率为53.5%：客观缓解（PR）10例（30.2%），病情稳定13例（23.3%）。400 毫克耐受性良好；接受高剂量（800 毫克/天）的 15 名患者中只有 1 名病情稳定。

结论：在c-Kit突变的转移性黑色素瘤患者中，疗效显着（ORR 23.3%）；然而，将剂量增加到 800 毫克/天无助于疾病控制。

五、晚期黑色素瘤抗血管生成治疗的探索[19]

背景：转移性黑色素瘤具有高VEGF表达和不良预后。该研究是一项安慰剂对照、双盲 II 期研究，比较了化疗（卡铂加紫杉醇）联合或不联合贝伐单抗对既往未治疗的转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。

方法：患者按 2:1 随机分配接受化疗加贝伐单抗或安慰剂；主要终点是 PFS，次要终点是 OS 和安全性。

结果：共有 214 名患者被随机分组​​。中位随访时间为 13 个月。联合治疗组和单独化疗组的中位 PFS 分别为 5.6 个月和 4.2 个月。该比率为 0.78 (P = .1414）。ORR 为 25.5% vs 16.4% (P = .1577）) . 本研究未发现新的安全信号。

结论：本研究的主要目标没有达到：在化疗中加入贝伐单抗并未显示出提高疗效；需要进行 III 期研究进行验证。