中国医院用药评价与分析(２１１４年第)

中国医院药物使用评价与分析，2014，Vol. 14，第12期中国2014卷。 14第12期1057专家论坛编者按：随着生态环境、遗传、生命和精神因素的变化，肿瘤已成为威胁国人健康和生命的“头号杀手”。其发病率和病死率逐年上升，已成为人类必须应对的严峻挑战，也为新药研发带来机遇。鉴于抗肿瘤药物作用的非特异性和非特异性，在带来化疗效果和临床获益的同时，也给人体带来各种器官损伤和药物不良反应。因此，要提高用药安全意识，推进风险防范意识，对药物临床应用的各个环节进行反思，防止小幅渐进，以追求药物治疗的最大效益。单克隆抗体靶向抗肿瘤药物临床评价 ２） CLC R979 1672-2124 (201４） 12-1057-03 DOI 10 issn.1672-2124. 2014. 12.001 负责人. 研究方向: 临床药学. E-mail: 通讯作者: 主任药师. 研究方向: 医院药学. E-mail: 抗肿瘤药物发展的主要趋势一般包括两大类：小分子抗肿瘤药物和单克隆抗体抗肿瘤药物。

1975年报道的单克隆抗体技术开创了抗体生产和使用的新纪元。此后，单克隆抗体进入了生物制药的研究范围，尤其是近年来基因工程抗体技术的飞速发展，为抗体治疗肿瘤带来了新的希望。单克隆抗体靶向抗肿瘤药物可用于肿瘤治疗。选择性杀伤肿瘤细胞，并在体内呈特异性分布，具有高效、低毒的特点。单克隆抗体锚定在生长因子之外的表位上，从而防止配体-受体相互作用和受体二聚化激活。具有临床应用价值的抗体通常通过几种不同的机制联合杀伤肿瘤细胞，例如通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（- ，ADCC）、补体依赖性细胞毒性（- ）等。还可改变细胞内的关键信号通路，直接消除重要的细胞膜表面抗原分子，或通过缀合药物或毒素等方式制备“生物导弹”，从而杀伤肿瘤细胞；抗体或重组受体抗体结合蛋白也可能参与血管内皮生长因子 (VEGF) 和其他促进肿瘤进展的配体的中和；抗体也可与传统化学药物联合使用，协同作用达到最强效果。

靶向人表皮生长因子受体（HER）家族的抗肿瘤药物在细胞生理调节中发挥着重要作用。 HER家族有四个结构相关的成员。 ，分别为表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、EGFR、 HER-2 (erbB２）、HER-3 (erbB３） HER-4 (erbB４）))。属于HER家族，在肿瘤治疗中具有重要意义，靶向EGFR的抗体（１）西妥昔单抗）于1998年10月在美国首次上市，是靶向作用于人-鼠嵌合IgG1单克隆抗体。 EGFR，可阻断表皮生长因子（EGF）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与EGFR的结合，已被多个国家使用，批准用于治疗结直肠癌和头颈部上皮肿瘤，1 -周静脉给药1单克隆抗体（帕尼单抗）是全人源化IgG2单克隆抗体，对EGFR具有高亲和力，可阻断配体诱导。2006年帕尼单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性结直肠癌患者化疗后的治疗强奸失败。

法国教授 等人进行了一项阶段性临床研究，以研究帕尼单抗联合标准蒽环类/紫杉烷类新辅助化疗对可手术三阴性乳腺癌患者的疗效和毒性。本研究得出结论，帕尼单抗联合继以多西他赛作为可手术三阴性乳腺癌的新辅助化疗方案是有效的，且毒性在可接受范围内。帕尼单抗是完全人源化的，比西妥昔单抗的人鼠嵌合抗体更安全。帕尼单抗具有更长的半衰期和更好的免疫耐受性。 研究结果显示，帕尼单抗不劣于西妥昔单抗，两者在同一患者人群中具有总体生存获益（化疗难治性转移性结直肠癌，KRAS外显子2为野生型）。相似。尼珠单抗和西妥昔单抗均具有预期的毒性特征，疗效和毒性一致，帕尼单抗组低镁血症更常见，西妥昔单抗组输液反应更常见；发病率无显着差异；两组间3级输液反应发生率差异较小，但有统计学意义。尼妥珠单抗是人源化EGFR单克隆抗体，是国内首个生产的人源抗体。单克隆抗体靶向治疗药物于2008年8月获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市。尼妥珠单抗获得SFDA批准用于联合放疗治疗EGFR阳性/分期鼻咽癌。目前，该药物正在逐步扩大用于其他肿瘤。

尼妥珠单抗总体不良反应轻微，包括口干、口腔黏膜炎、照射部位皮肤反应、疼痛反应、骨髓抑制等，对症治疗后对HER-2的靶向作用尚可完全的。 HER-2 在 25% 至 30% 的乳腺癌患者中过表达，HER-2 过表达与肿瘤侵袭性和预后不良有关。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过触发受体内化和介导 ADCC 来防止 HER-2 受体异二聚化。中国2014卷14 No. 12 中国医院药物使用评价与分析，卷。 14, 2014, 12 单独或联合内分泌治疗已被证明对 HER-2 阳性乳腺癌患者的辅助或姑息治疗有益。帕妥珠单抗是一种新型靶向 HER-2 的单克隆抗体，于 2012 年被 FDA 批准用于 HER-2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗。 FDA 批准了治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的市场。曲妥珠单抗与化疗药物联用，其临床不良反应仅为曲妥珠单抗的50%。抗血管生成抗体 抗肿瘤药物 异常的肿瘤血管生成是肿瘤增殖的重要特征。在肿瘤进展过程中，肿瘤组织的缺氧和营养耗竭环境促进了血管生成。

肿瘤细胞和基质细胞分泌的VEGF在肿瘤血管生成中起重要作用。 （１）贝伐单抗（）是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，可通过与VEGF结合阻断与内皮细胞上VEGF受体的相互作用，从而阻断肿瘤血管。贝伐单抗由基因泰克和罗氏联合研发， 2004年4月获得FDA批准，贝伐单抗是美国第一个获批的抑制肿瘤血管的药物，用于转移性结直肠癌的一线治疗，截至目前，贝伐单抗已获得FDA批准对于结直肠癌和非小细胞肺癌（non- cell lung , ）、宫颈癌贝伐单抗在中最广为人知的研究是研究。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南特别指出贝伐单抗仅适用于非鳞状细胞癌患者，既往无病史ysis，以及任何血小板减少症的风险。在根据症状和出血风险的方案中，应谨慎使用贝伐单抗联合贝伐单抗。

重组人内皮抑素（rh-）于2006年6月在我国上市，是我国研制的首个新型内皮抑素。可抑制内皮细胞的增殖和迁移。与长春瑞滨+顺铂（NP）化疗方案联合用于治疗初期非小细胞肺癌患者，其他肿瘤的适应症仍值得期待和研究。重组人内皮抑素的不良反应比较轻微，主要是心脏反应，消化系统反应和皮肤过敏反应少见。雷莫芦单抗是全人血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体2，２）单克隆抗体，可阻止VEGF与结合，是抗血管生成的新靶点。香药获批FDA 用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。一项在既往氟嘧啶或含铂治疗后作为单一疗法完成的阶段临床研究结果表明，雷莫芦单抗联合二线紫杉醇治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，可显着延长患者中位总生存期，提高无进展生存期，提高客观缓解率，雷莫芦单抗推荐剂量为kg，静脉滴注60 min，每2次；不良反应包括出血风险增加、动脉血栓形成, 和血压升高 [10] 抗体抗肿瘤药物焦油获得其他受体（１）利妥昔单抗）（利妥昔单抗）是人鼠嵌合抗白细胞分化抗原CD20（簇分化抗原2０）单克隆抗体，批准用于治疗复发或化疗耐药的非-霍奇金淋巴瘤，是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药物，单用或联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤均取得了良好的效果，被认为是肿瘤免疫治疗的典范。

但是，在利妥昔单抗的临床应用中也出现了一些问题，部分患者出现了耐药性和一些不良事件。 2006年，其他靶向CD20的单克隆抗体抗肿瘤药物也在研发中，例如全人源化单克隆抗体抗肿瘤药物，除了避免对人体产生抗原性外，还可以有效诱导补体介导的细胞溶解作用，尤其是对CD20低表达的细胞。它已获得 FDA 批准。用于临床[11] 吉姆单抗奥佐米星（）是一种抗体导向的抗肿瘤药物，由重组人源化IgG4单克隆抗体（吉姆单抗、hP67６）和细胞）组成。它是抗肿瘤抗生素加利车霉素的组合物[12]，于2000年获得美国FDA批准。靶向抗PD-1程序性死亡-１）抗体，PD-L1是程序性死亡分子的配体PD-1。 PD-L1与PD-1结合可向淋巴细胞传递抑制信号，抑制淋巴细胞活化，诱导细胞凋亡。 () 是一种完全人源化的 IgG4 抗 PD-1 单克隆抗体。它于 2014 年获得 FDA 批准，用于治疗接受 2 mg 剂量的易普利姆玛治疗后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者。这是首个获得 FDA 批准的抗 PD-1 药物，并获得 FDA“突破性疗法”称号。

另外，在临床试验中还有抗体，可以作为阻断剂阻断PD-1 PD-Ls信号通路，即MDX-1106 ONO-4538（full IgG4 PD-1 mAb，BMS） , CT-011 PD-1 mAb, /Teva), BMS- (人源化 PD-L1 IgG4 mAb, 抑制 PD-1 AMP-224 (B7-DC/IgG1 , GSK) [13] - ( )获FDA批准，是 研发的一种新型肿瘤靶向治疗药物，用于治疗CD30高表达的复发或难治性金淋巴瘤（自体干细胞移植或联合治疗失败）现有药物）和全身性间变性大细胞淋巴瘤，用抗 CD30 单克隆抗体 cAC1０、 细胞毒性抗肿瘤药物甲基 E（ E，MMAE）治疗，这是一种由化学接头组成的三部分抗体-药物偶联物可以被蛋白酶切割，每分子mAb结合4分子MMAE。(５）)是A fu lly人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（-- 4，CTLA-４）单克隆抗体于2011年获得FDA批准，与其配体CD80 CD86结合，从而阻止其“转身”）关闭"T细胞功能，相应提高细胞识别、靶向和杀伤黑色素瘤细胞的能力，最终表现出抗肿瘤功效。

易普利姆玛是一种通过静脉输注给药的免疫治疗药物。这是过去13年来FDA批准的第一个黑色素瘤治疗药物。它是第一个治疗黑色素瘤患者生存的药物，代表了黑色素瘤治疗领域的一大进步[14] FDA建议剂量为kg，应在90分钟内滴入，每3剂易普利姆玛很常见。不良反应为自身免疫反应，包括腹泻、皮疹、内分泌缺陷和结肠炎，其中严重至致命的自身免疫反应发生率为12.9%。如果患者出现严重的自身免疫反应，中国医院用药评价与分析，2014，Vol. 14，第12期中国2014卷。 14 No. 12 1059 应停药并给予糖皮质激素治疗，通常有效且不影响易普利姆玛疗效。易普利姆玛对既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者也有效。 由罗氏制药开发，是一种重组人源化单克隆抗体，通过阻断肝细胞生长因子与 Met 的结合发挥抗肿瘤作用。与厄洛替尼合用可显着延长 Met 阳性 。患者生存时间。 2012年，罗氏制药启动了联合厄洛替尼在接受标准化疗的Met阳性非小细胞肺癌患者中的阶段性临床研究，预计于2015年12月完成研究。

此外，其在转移性结直肠癌中的应用也同时进行了阶段临床研究[15] 总结与展望 在抗体的自工程中，以提高抗原抗体亲和力，降低免疫原性，目前的研究已逐渐从嵌合抗体转向更安全、更有效的人源化抗体。近年来上市的抗体反映了下一代抗体药物的发展趋势：(１）改变抗体的分子大小，增加抗体的亲和力，提高抗体的ADCC或CDC作用，更有利于提高药代动力学和药代动力学。分子，通过已知的药物分子模型，创新药物，如双特异性抗体。单克隆抗肿瘤药物上市后用于临床，治疗效果突出的同时也伴随着不良反应。抗肿瘤药物不具有化疗药物的细胞毒作用，但由于其产生过程（如人鼠嵌合抗体）和靶点的非特异性分布，仍有过敏、心脏毒性、皮疹等不良反应，有的甚至严重。患者的生命，如曲妥珠单抗的心脏毒性、利妥昔单抗发热等过敏反应、西妥昔单抗的皮疹等。另外，长期用药对身体的影响也不容忽视，如妥昔单抗可导致淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能[16]，目前向全人源化发展单克隆抗体抗肿瘤药物也是为了减少不良反应。

由于肿瘤的异质性以及患者自身药物代谢酶、受体、转运蛋白等药物靶点的基因多态性，抗体靶向抗肿瘤药物的应用正日益向个体化方向发展。药物作用和毒性。此外，一些靶向抗肿瘤药物的靶点不仅针对单一类型的肿瘤，而且很可能对其他类型的肿瘤有效，这也意味着靶向治疗具有巨大的拓展空间和发展潜力。如何选择最合适的靶向抗肿瘤药物是个体化给药的本质。未来可能通过基因组筛选或DNA测序来实现个体化治疗方案制定。例如，现有的研究结果证明，通过测量的水平，可以预测抗血管治疗的疗效[17] , 分泌抗体的预定义特异性。 1975 单克隆抗体和基因工程抗体在肿瘤临床诊治中的应用[J].中国实用外科杂志，２００１，２１（９）：５３０⁃５３２． ，．活动性肺马巴龙非小细胞肺癌细胞系表达突变体表皮胃腺癌[J]．摩尔癌症中心，２００９，８ (６）: 1536-1546. 吕海彤. 帕尼单抗联合新辅助化疗对可手术三阴性乳腺癌患者的疗效[J]. 循证医学, 2014, 14 (４）：194。 Ｊ］．柳叶刀，2014, 15 (６）: 569-579. 5月尼妥珠单抗在107例患者中的应用分析[J]. 中国药学, 2011, 22 (2２）: 2039) -2041。2013）。 ａｄ ４８ １⁃５２０． [11] 巴斯克斯-马丁梅嫩德斯 JA。自噬促进乳腺癌耐药抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗[J]. PLoS One, 2009, 4 (７）: . [12] 中国药学杂志, 2004, 40 (９）: 717-718. [13] PD-1抗体在肿瘤治疗中的应用) [13] J]. 中国生物制品杂志, 2014, 27 (６）: 856-860. [14] FDA 2011年上半年批准的新药(续) 上海医药, 2011, 32(1) ０） : 511-517. [15] LE. : () Clin, 2013, 69 152-158. [16] 中国医院药物使用评价与分析, 2005, 5( <@ - k@1> ​​5（<@ - k@1>，2005）。 １００（３）：e７９⁃e８２．（收稿日期：２０１４⁃１１ ⁃0４）