EGFR-TKI靶向药耐药的两种用法——奥希替尼

EGFR-TKI靶向治疗大大延长了晚期EGFR突变肺腺癌患者的生存期，但耐药问题一直困扰着患者。虽然奥希替尼(, )可以克服一、第二代EGFR靶向药物的耐药性，但奥希替尼不可避免地会面临耐药性。

随着美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的召开，国际上针对奥希替尼耐药的治疗提出了许多新的理论和方法，也为我们临床治疗带来了更多的选择。

现在奥希替尼有两种使用方式：

•用于肺癌的初治，属于良药先行。一线使用后耐药的原因还是很简单的。一般没有突变，主要是MET基因突变和扩增。主要是换用其他一、二代靶向药物或与MET抑制剂联用即可。

•另一种是现在大部分人使用的二线药物，即在使用第一代/第二代靶向药物后，发生二次突变，使用奥希替尼维持约11 个月。开始抵抗。这种耐药性的背景是复杂的。患者体内的肿瘤细胞经过多种靶向药物的筛选和诱导，耐药机制多种多样。不过我们的思路还是从简单到复杂，首先是看内部基因层面有没有二次变化，我们会相应地处理二次变化

奥希替尼耐药后，还是建议大家做基因检测

在一项名为 73 例奥希替尼耐药患者的研究中，最常见的机制是 EGFR 获得性突变 (21%) 和 MET 扩增 (19%)，其中 EGFR 获得性突变再次占主导地位 (15%)。其他包括细胞周期基因改变 (12%)、HER2 扩增 (5%)、(5%)、癌基因融合 (4%) 和 BRAF (3%) 等。所有突变都是顺式结构。共有 49% 的患者出现缺失。建议我们在奥希替尼耐药后做基因检测时，首先要关注顺反突变和MET扩增。对于这两个基因的继发性改变，下面给出明确的处理措施。

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反式突变：

突变和突变一起出现，并且位于相反的染色体上。治疗方法采用第一代EGFR-TKI靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）联合奥希替尼。治愈。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了一个国内转化治疗案例。一名患有肺腺癌的 42 岁女性 )，阳性，接受奥希替尼治疗。 3年后出现耐药，共突变，反式结构，1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

02

顺式突变：

与顺式同时出现，位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁的肺腺癌女性，在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后，出现突然变化，接受了奥希替尼治疗。 8个月后再次发展，发现顺式突变，布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月），稳定控制。

03

二次MET基因扩增

奥希替尼耐药后发生MET扩增，可采用MET抑制剂（克唑替尼、卡博替尼、萨沃替尼）联合奥希替尼治疗。

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其他基因突变引起的耐药性