台州职业技术学院毕业设计替尼生产工艺选择及原料成本核算专业

《杨冰冰药业0932吉非替尼.doc》会员共享，可在线阅读。更多相关《杨冰冰药业0932吉非替尼.doc（16页珍藏版）》，请访问得力图书馆-分享文档赚钱本站搜索。

1、【质量文档】如有侵权请联系网站删除，仅供学习交流菲替尼生产工艺选择及原料成本核算专业：生化制药技术班：药学0932学生姓名：杨冰冰 指导教师：姜俊荣 2010/2011学年第二学期（生化系）吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算 药学专业作者姓名：杨冰冰） 摘要：本文综合分析在查阅大量文献资料的基础上，对吉非替尼的合成工艺进行了研究，确定了一条经济合理可行的工艺路线。以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，与DMSO和醋酸甲脒反应，得L-甲硫基氨基酸、DMSO、甲磺酸，得1,2

2、-二氯乙烷、乙酐、吡啶在1,2-二氯乙烷、异丙醇、3-氯-4-氟苯胺中反应，再与NaOH、甲醇反应，最后与1-氯-3-溴丙烷反应，KI，无水，吗啉，无水DMF反应得到4-(3--4-)-7--6(3-iso )(吉非替尼)。本文在确定工艺路线的基础上，计算原料、溶剂等物料平衡，估算生产1kg吉非替尼所消耗的原料成本，然后进行经济合理性分析。为是否有利于生产提供参考。关键词：吉非替尼；合成路线；实验操作步骤；物料平衡 吉非替尼生产工艺选择及原材料成本核算1.吉非替尼综述1.1 化学名称：4-(3--4-)-7--6(3-

3、丙氧基）喹唑啉1.2 结构式：1.3 药物介绍：吉非替尼是治疗非小细胞肺癌的靶向抗癌药，首次上市2003年在美国上市，随后获准在包括我国在内的30多个国家上市。吉非替尼（通用名，商品名：易瑞沙，，）是阿斯利康公司生产的一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常在实体瘤的上皮来源中表达。吉非替尼被认为主要通过与三磷酸腺苷竞争结合 EGFR 细胞内酪氨酸激酶结构域，从而抑制受体自身磷酸化，从而阻止下游信号传导并最终产生抗肿瘤作用。更明确的药理原理还需要科研人员不断努力，从根本上了解其抗癌性质。抑制EGFR酪氨酸激酶活性

4、能阻碍肿瘤生长、转移和血管生成，增加肿瘤细胞凋亡。吉非替尼主要用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（），如肺癌。吉非替尼是一种非常有效的癌症辅助药物，用于癌症手术和放射治疗的辅助治疗。从而达到良好综合治疗的目的。大大提高了患者的生活质量，延长了患者的生存时间。 1.4 合成路线： 路线1：可见该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸钠、甲酸和硫酸羟胺的条件下氰化。与其他路线的不同之处在于，带有吗啉的脂肪链首先连接到主要化合物上。方法是在DMF溶剂中与氯化吗啉反应，然后硝化。然后将硝基还原为氨基，然后将氰基酰化。化合物7的合成

5、在环化过程中，环化产物被亚硫酰氯氯化。最后，它与 3--4- 反应形成吉非替尼。 （该反应路线的收率约为12%） 路线2：该路线以3,4-二甲基苯甲酸为原料，经硝化、去甲基化、还原、闭环、氯化、氨解，再经烷基化得到吉非替尼。该路线仍然具有反应步骤长的缺点。硝化过程中产生副产物，这与苯环取代基的定位作用有关。只有控制好反应条件，才能得到良好的硝化产物。氯化仍使用亚硫酰氯、三氯氧磷等高危险、高污染的卤化试剂，氯化步骤副反应多，收率低。路线3：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先经侧链烷氧基化引入3-吗啉代丙氧基，再经硝化、还原、闭环、氯化、芳香胺亲核取代等六项一步反应合成

6、吉非替尼。但由于该合成过程中硝化副产物较多，纯化难度大，且不是一条环保的合成路线，路线较长。也给其产业化带来了困难。路线4：该路线以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，经环化、去甲基化、乙酰化、氯化、胺化、水解、缩合等反应得到吉非替尼。首先，4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或乙酸甲脒环化形成喹唑啉化合物。然后用L-甲硫基氨基酸选择性除去甲基，用乙酐保护，氯化，用3-氯-4-氟苯胺胺化，除去保护基，再与吗啉的氯化物反应。 L-甲硫基氨基酸选择性脱去甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，羟基用乙酐保护后氯化得到4-氯喹唑啉，再经芳香酸处理胺的亲核取代、去保护和侧链烷氧基化得到

7、目标化合物。该合成路线原料昂贵，区域选择性去甲基化需要大量的L-蛋氨酸和不可回收的甲磺酸，氯化反应需要使用二氯硫酸等高风险、高污染的卤代试剂。砜、三氯氧磷等。另外，在合成过程中，需要对羟基进行保护和脱保护，使整个反应路线较长，不适合工业化规模化生产。该路线的缺点是步骤过多，甲磺酸消耗量较大，总收率不高，工艺需要优化改进。 1.5 课程任务：本项目的主要任务是通过文献回顾、对比分析，找出更适合的路线，确定技术路线的工艺条件。材料成本计算生产1公斤吉非替尼的成本和药物的经济效益。 2 吉非替尼生产工艺路线选择及工艺条件2.1 对比工艺路线

8、路线一：该路线最大的优点是选择性很好，中间副产物很少产生，有利于产品的提纯，可以获得高纯度吉非替尼。该合成方案的另一个优点是在吉非替尼的全合成过程中很好地避免了使用亚硫酰氯、三氯氧磷等高危卤代试剂，并采用铁粉、锌等进行硝基还原。粉末、钯碳或连二亚硫酸钠，此路线的反应选择性较好。但我们也看到，路线太长，原材料昂贵且难以获得，给其产业化带来了紧迫的困难。路线2：这条路线的收率并不理想。并且氯化步骤中的副反应较多。也因为这条路线的反应难度很大，路线的设计难度很大，所以国内外文献报道很少，只能作为理论上的假路线，应用价值很大低的。路线3：该路线与其他路线的不同之处在于该路线采用第一个连接脂质

9、脂肪族侧链避免了氯化副产物的产生，是解决氯化副产物的好方法。在这里我们可以看到，与路线2一样，也存在硝化副产物过多的问题，反应条件难以控制。不利于工业化大批量生产。路线4：该路线的主要缺点是中间体的收率不理想，但优点是所使用的原料比较容易获得。与收率好但原料成本高、实验条件苛刻的路线相比，该路线更容易进行具体的实验和生产。具有更大的优化价值和更实用的社会价值。 2.2 选择工艺路线：选择工艺路线4，因为从成本和原材料的可获得性来看，这条路线比较容易获得。我们希望以尽可能低的成本最大化总产量。所以在讨论了各种路线之后，我们可以理解每条路线都有其优点和缺点。

10、我们选择路线4作为我们的工业路线，以4,5二甲基-2-氨基苯甲酸为原料进行我们的合成，这里我们更多地考虑路线的原料可用性，以及原材料成本。实验的最终路线是根据具体的生产条件和实验条件确定的。路线四的缺点是关键中间体的收率不理想，但优点是使用的原料比较容易获得。与收率好但原料成本高、实验条件苛刻的路线相比，该路线更容易进行具体的实验和生产。有更大的优化价值。它还具有更多的实用社会价值。 2.3 所选工艺路线的工艺条件：2.3.1 制备6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的实验操作步骤配备搅拌器，回流加入4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸（100g，0.51mo

11、l)溶于介质中，搅拌均匀，溶解后加入醋酸甲脒（80g，0.），缓慢升温至140-170℃，保温4-6h 冷却反应混合物，加水，继续搅拌，冷却至室温。此时可以看到淡黄色固体，用布氏漏斗过滤，用乙醇洗涤两次，在烘箱中干燥，得到产物2。产物为淡黄色固体。产率 89%。 2.3.2 6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-one的制备实验操作步骤在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的1升四颈烧瓶中进行, 将 6,7--4-one 1 (100g, 0.) 和 L-蛋氨酸 (71.5g, 0.) 混合均匀，加入，开始搅拌，慢慢滴入恒压漏斗

12、加入甲磺酸，滴加时注意放热现象，缓慢升温至140℃，保温6h。将反应混合物冷却至60℃，加入水，搅拌，冷却至室温，用40%NaOH水溶液调节pH至7，析出白色固体，过滤，水洗，干燥即得产品产率为 52.5%。 DMF重结晶，灰白色固体，HPLC纯度：97%。 2.3.3 6--7--4-one 制备实验程序 将化合物2（50g，0.）悬浮于2-二氯乙烷，34ml加入乙酐，加入吡啶60ml，搅拌，加热至一定温度6h，减压蒸干乙酐和吡啶（可回收），加水，充分

13、 将沉淀搅拌、过滤、分离，得到白色粉末固体，干燥得产品，收率80%。 DMF重结晶为白色固体。该反应是典型的羟基保护反应，反应难度不大，收率理想。加入适量的吡啶作为催化剂可以使反应更好地进行。 2.3.4 6--7--4-(4--3-) 制备实验步骤上一步产物（50g，0.）悬浮于1,2-二氯乙烷()中，加入(23ml)，加热回流6h，减压蒸干溶剂，剩余物(可回收)，再加入甲苯，搅拌冷却至室温。过滤，用甲苯洗涤两次，滤液直接用于下一步反应。将上面得到的滤液加入圆底烧瓶中，加入3-氯-4-氟苯胺（32g，0.22

已添加）

14、mol)、异丙醇(·)，搅拌，加热回流6h，冷却至室温，过滤得白色产物4，收率80%。 DMF重结晶为灰白色固体。 2.3.5 7-甲氧基-6-羟基-4-(4-氟-3-氯苯胺基)喹唑啉制备实验步骤化合物4(50g,0.)悬浮于甲醇( )，加水，NaOH(20g，0.5mol)，加热至一定温度，保温6h，冷却至室温，减压蒸出甲醇，用稀盐酸调pH至7- 8.过滤，滤液水洗，有机溶剂重结晶，得产物5，为淡白色固体。产率 91.8%。 2.3.6 实验步骤化合物5（10.0g，0.）和1-氯-3-溴丙烷（6.0g，0.

15、)溶于无水DMF()中，加入无水(20g,0.)，在一定温度下搅拌2h，TLC直到原料5消失，再加入吗啉（5g，0.）、KI（2g，0.）加热到一定温度，反应10h。然后冷却至室温，过滤除去无机固体，洗涤，滤液减压回收大部分DMF，然后加入饱和水溶液，搅拌，萃取（ ），合并萃取液，溶解在饱和NaCl中用水洗涤，无水干燥，减压蒸发。将溶剂干燥，残余物从甲苯中重结晶，得到产物6。产率75％。白色固体，MP.194.0-195.3。 HPLC纯度：99.5%。 3路由成本核算3.1

16、单步物料平衡计算3.1.1 6,7--4-one 药名输入体积密度平衡计算输入体积4, 5-二甲基- 2-氨基苯甲酸 100.00g /0.834 .1000.834L 醋酸甲脒 80.00g/0.667 kg 乙醇 100. .7890., 7--4-one 收率 89% .1.2 6--7- Lin-4-one 药物名称 输入量 密度平衡计算 输入量 >5g/< @1..1006.水溶液.1300.216L甲磺酸.4

17、812.--7--4-one 收率 52.5% 46..1.3 6-乙酰氧基-7--4-one 药物名称 输入量 密度平衡计算 输入量 6--7--4-one 50g /0.,2-.267.408L 醋酸酐。 080.556L 吡啶..--7--4-one 收率80% .1.4 6--7--4-(4--3-)药物名称 输入量 密度平衡计算 输入量 6- -7--4-one 50g /0., 2-.268.334

18、.6400.甲苯.-氯-4-氟苯胺32g/0.异丙醇..-乙酰氧基-7-甲氧基-4-(4-氟-3-) is 80% .1.5 7--6--4-(4--3-) 药物名称 输入量 密度平衡计算 输入量 6--7 -甲氧基-4-(4-氟-3-氯苯胺)喹唑啉50.00g /1.甲醇。 799..00g2.1300.稀盐酸10ml/0.-甲氧基-6-羟基-4-(4-氟-3-氯苯胺)喹啉收率恶唑啉91.8% 41g

19、1kg3.1.6 药物名称 输入量 密度 平衡输入量 7--6--4-(4--3- base) 10.00 g / 1.-氯-3-溴丙烷6.0g1.5920.无水..778L无水.4282.23kg吗啉 5g1.000..120......681.收率 72.5% 9..2生产1kg吉非替尼所需材料。第六步，测定7-甲氧基-6-羟基-4的投入量

20、-(4--3-). 1.--3-.... 778L ..23kg吗啉0.......3L22...112L Step 5 输入重量并测量输入量 6--7--4 -(4--3-)< @1..甲醇9....稀盐酸0..272L 第四步，放入称重计算输入量6-乙酰氧基-7-甲氧基喹啉

21、恶唑啉-4-one0.., 2-二氯乙烷8....521L 甲苯 5L6.-氯-4-氟苯胺0..异丙醇8..314L 第三步，测定投入量6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮0..,2-二氯乙烷7..386L醋酸酐0..629L 吡啶1..259L 第二步称重并测定投入量 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮2..-甲硫基氨基酸1.@ > 1...水溶液0..226L甲磺酸2

22、..260L 第一步输入 测量输入 4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸0.834 kg1...884L 乙酸甲脒0. 667 kg1.乙醇0...3 生产1kg吉非替尼所需材料数量 药物名称 输入数量 7--6--4- (4--3-)< @1.--3-..778L .23kg 吗啉0.....- -7--4-(4--3-) 1.甲醇10.

23、OH0.稀盐酸0.--7--4-one1.，2-二氯乙基烷烃11.。 521L 甲苯6.-氯-4-氟苯胺0.异丙醇11.-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮1.,2-二氯乙烷8.386L乙酸酐0.629L吡啶1.,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮2.-甲硫基氨基酸1..水溶液0.226L甲磺酸2.@ >,5-二甲基-2-氨基苯甲酸1..884L 醋酸甲脒<@ 1.乙醇1..4 生产用原料市场价格及产品、药品市场价格

24、产品名称市场价1-氯-3-溴丙烷1170.00/kg无水.00/t无水.00/kg吗啉.00/.00/.00/。 00/.00/t 甲醇 2000.00/.00/t 稀盐酸 310.00/t1, 2-二氯乙烷 3700.00/. 00/t 甲苯 6200.00/t 3-氯-4-氟苯胺 120.00/kg 异丙醇7.50/kg1,2-二氯乙烷 3700.00/ t 乙酐 32.50/kg 吡啶.00/tL-甲硫基氨基酸 1400/.00/水溶液 750.00

25、/t甲磺酸890.00/kg4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00/.00/kg醋酸甲脒135.@ >00/kg 乙醇 4150.00/t3.5 计算成本 药品名称 单价、用量及用量（单位换算，要求与单价单位一致） 成本（元） 1-氯- 3-溴丙烷 1170.00/kg0....00/t27....00/kg2...9?林.00/t0....00/kg0....00/t33.

26、...00/t22.3L20...00/t1...90甲醇2000.00/t10....00/t0...41 稀盐酸 310.00/t0...091, 2-二氯乙烷 3700. 00/t1 1....00/t0...45甲苯6200.00/t6...443--4-.00/kg< @0...00异丙醇

27、7.50/kg11...731,2-二氯乙烷3700.00/t8...10乙酸酐32.50/kg0...10 吡啶.00/t1.。 33.43 L-蛋氨酸 1400/kg1.。 ..00/kg6...水溶液750.00/t0...37甲磺酸890.00/kg2...834， 5-二甲基-2-氨基苯甲酸100.00/kg1...

28、O11.00/kg1...81醋酸甲脒135.00/kg1...45乙醇4150. 00/t1...17 总使用量7373.514.结论 据了解，目前吉非替尼的市场价格是在工艺路线的材料成本7373.51元/公斤。剔除原材料和人工成本，仍有可观的经济效益。 5.参考文献朱崇权、迟玉石、邓银来等，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹啉制备方法[P].,2006张浩 靶向抗癌原料吉非替尼的合成与工艺优化, 2010, 10-35 徐朝江, 王卓, 姚元兵, 吉非替尼治疗肺癌的研究进展[J]. 2007, 26(1.35@>:254-257 丁艳, 付立武. 抗肿瘤药物吉非替尼的研究进展[J]. 中国新药杂志2004, 13 (1.36@>: 485-488