第三代尼耐药的“最强癌细胞”，中国肺癌靶向治疗带入

2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这一重磅靶向药彻底将中国肺癌靶向治疗带入了一个新时代。

EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型。对于携带EGFR突变、对第一代靶向药物治疗耐药、有突变的晚期肺癌患者，接受EGFR突变。接受西替尼治疗后，中位疾病无进展生存期达到10个月左右，多例患者总生存期超过3年和4年。

如今，奥希替尼已被直接批准用于 EGFR 突变肺癌患者的一线治疗，为肺癌患者带来了突破性的生存获益。

奥希替尼在中国上市已久，一个紧迫的问题开始困扰医生和患者：如果奥希替尼耐药，接下来会发生什么？管理？

其实，这是一个困扰所有医学研究人员的“大问题”。幸运的是，随着这些年的不断探索，这个问题正在被新药和新的联合治疗方案一一解决。接下来，我们来看看对奥希替尼产生耐药性的“最强癌细胞”，究竟会用什么样的“死法”被淘汰：

1、奥希替尼耐药慢？尝试联合化疗显着延长生存期

联合方案是解决奥希替尼耐药的首个“杀手锏”。说到联合治疗，化疗自然是一线联合靶点。

国内领先的肺癌专家韩宝辉教授曾领导一项临床研究：

该研究纳入了 99 名 EGFR 突变患者，这些患者被判断为缓慢耐药并正在服用靶向药物。将患者随机分为两组，一组在慢耐药阶段接受靶向治疗联合化疗；另一组在缓慢耐药阶段继续接受单药靶向治疗。明显进展后，更换靶向序贯化疗。

结果显示，联合模型比序贯模型具有更好的无进展生存期，7.7个月与5.7个月的比较。总生存期也有更大的优势，20 个月 vs 14.7 个月。积极的联合治疗有助于将慢性 EGFR 耐药患者的死亡风险降低 48%。

2、EGFR+血管抑制剂是抗癌组合中的新“黄金搭档”

血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌的临床治疗中，贝伐单抗是一种广泛使用的血管抑制剂，通常与化疗联合使用，可有效提高抗癌效果。

在奥希替尼耐药患者中，奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼显示出出人意料的优异疗效。在2020年召开的ESMO会议上，国内学者进行的一项临床研究表明，当肺癌患者明确对奥希替尼耐药时，奥希替尼联合阿帕替尼的联合方案仍有较好的治疗效果。与直接换化疗的患者相比，无进展生存期明显提高2倍，达到10.5个月（10.5个月vs4.5个月）。

3、主要病变有效，出现新的寡转移灶？试试靶向治疗+放疗！

在非小细胞肺癌的临床治疗指南中，有一个非常值得我们参考的治疗策略：如果肺癌的主要病灶在服用奥希替尼的过程中保持稳定，但突然出现一种新的寡核苷酸出现。对于转移灶，可以考虑继续使用靶向治疗结合局部治疗来控制新出现的寡转移灶。

对于肺癌，更适合的局部治疗无疑是放疗。因此，在稳定控制主要病灶的前提下，联合放疗是控制耐药性的有效手段。

4、尝试第一代和第三代EGFR靶向药物联合治疗

奥希替尼耐药的原因可能有很多，其中之一就是出现了新的耐药突变。其中，变异是一种非常重要的二次变异，变异的比例可能占到40%左右。

针对突变，国内肺癌大师吴一龙团队在医学期刊《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经验：该患者对奥希替尼耐药后发生了反式突变。第一代EGFR靶向药物特罗凯实现了3个月的肿瘤控制。

在本病例分析中，患者首先经历了第二代EGFR靶向药物阿法替尼和第三代药物奥希替尼。在服用奥希替尼的过程中，患者病情持续恶化，经医生证实对奥希替尼耐药。随后，患者继续进行基因检测，结果显示EGFR和突变，伴有外显子缺失，突变为反式。

接下来，患者接受了特罗凯的联合方案治疗。服药一周后，患者腹痛乏力等不适症状消失。 1个月后，肿瘤明显缩小，再次达到PR水平。

从这个已发表的患者病例来看，在奥希替尼耐药后，主动进行新的基因检测可能对后续治疗方案有更好的帮助。

5、二次突变参见药物战胜癌症的技巧

对于奥希替尼耐药，主动基因检测不仅可以检测突变，还可以采取针对性措施，还可以发现更多可能的二次突变，并采用相应的靶向药物进行治疗。

上海肺科医院周才存教授在《CCR》杂志上发表了一项重磅研究。周教授的团队检查了 93 名接受治疗的患者在治疗前后以及疾病进展时的组织标本。并对血液样本进行了416个基因的测序和分析。

研究发现，除了突变外，这些突变也可能发生在奥希替尼耐药后：BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见和不常见的肺癌驱动基因都有涉及，比较分散。

对于这些二次突变，我们也有针对性的靶向药物：

6、奥希替尼转化小细胞肺癌，化疗

奥希替尼耐药肺癌除了驱动基因发生变化外，还有一定的从肺腺癌向小细胞肺癌转化的可能性。癌症的性质发生了变化，治疗方式自然也随之发生了变化。

如何发现奥希替尼耐药后转化为小细胞肺癌的趋势？如果出现以下三个迹象，就要小心了：

当然，是否转化为小细胞肺癌还需要通过患者病理组织活检来证实。一旦确认转化为小细胞肺癌，可考虑小细胞化疗联合EP方案。

7、奥希替尼耐药后免疫治疗PD-1联合化疗也有效！

在没有驱动突变和转化为小细胞肺癌的情况下，对奥希替尼耐药的肺癌患者也可以选择免疫治疗联合化疗，同样会有很好的疗效。

在2021年ESMO大会上，由韩宝辉教授领衔的临床试验惊艳亮相。临床共纳入对EGFR靶向药物耐药的肺癌患者32例，其中绝大多数已接受第三代EGFR药物治疗并出现耐药。

这些患者接受了 PD-1 抑制剂 联合化疗。临床效果非常好。对第三代EGFR药物耐药的肺癌患者客观缓解率达到58.8%，即超过三分之二的患者达到了明确的疗效，疾病控制率所有患者的比例甚至更高。高达 90.6%。

如此出色的临床结果，再次为奥希替尼耐药的肺癌患者打开了“治愈”之门。

8、抗癌新药登场 奥希替尼耐药患者有新药了！

除了我们现有的药物之外，更多针对奥希替尼耐药的新型抗癌药物即将问世！

它是Met和EGFR双特异性抗体药物，第三代EGFR抑制剂。在奥希替尼耐药肺癌患者中，这两种药物联用显示出优异的疗效：45名奥希替尼耐药患者（外显子19缺失和EGFR和Met阳性，客观缓解率高达90%。

(Her3-Dxd) 是一种靶向 Her3 的抗体-药物偶联物。在非小细胞肺癌中，83%有Her3表达，对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌基本没有Her3突变。

对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌可以通过Her3很好地靶向。在 2021 年 ASCO 大会上，Dana- 的 Pasi A. 博士介绍了 Her3-Dxd 在治疗 EGFR 抑制剂耐药的非小细胞肺癌中的疗效。 57例患者接受治疗后，1例完全缓解，21例部分缓解，19例病情稳定。客观缓解率为39%，疾病控制率为72%，中位无进展生存时间8.2个月。

此外，无论患者有哪种 EGFR 抑制剂耐药机制以及是否有脑转移，Her3-Dxd 都同样有效。

在2020年欧洲临床肿瘤学大会（ESMO）上，“第四代EGFR靶向药物”BLU-945亮相。从多项体外细胞和动物试验数据来看，该药在副作用可以耐受的情况下，可能是一种良好且有潜力的第四代EGFR靶向药物。

首先，在细胞系实验中。对于同时携带EGFR敏感突变（19个缺失突变或突变）、突变和突变、以及三重突变的细胞系，BLU-945对这些癌细胞的杀伤力比已经上市的第一代和第三代靶向药物更强。上市。必须高出 1000-2000 倍！

期待这款药物早日进入临床试验，取得更振奋人心的疗效！

有了这8个奥希替尼耐药小窍门，相信会给更多的肺癌患者带来新的治疗思路，也希望这些患者能够继续挑战“癌症生存的天花板”，最终实现彻底治愈！

好消息是这些新的抗癌药物大部分都在临床试验中。