奥希替尼耐药后的下一代靶向药仍是肺癌患者生存希望

2016 年 12 月 6 日，第 17 届世界肺癌大会 (WCLC) 公布了研究结果。对于使用第一代EGFR-TKI后因突变产生耐药的患者，第三代EGFR-TKI奥希替尼在疗效和安全性方面优于化疗。该研究成果同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，可谓重大突破，为这一大群耐药肺癌患者带来了生存希望。不过，虽然第三代TKI“解决”了第一代TKI的阻力，但也会出现阻力。很多患者在奥希替尼上市前就已经通过各种渠道使用过“9291”，在获得缓解后不可避免地再次遇到耐药问题。然而，针对奥希替尼耐药的下一代靶向药物仍在研究中。如何解决这一大群患者的迫切生存需求？目前，NCCN指南推荐化疗，但这群患者普遍对化疗抱有不满情绪，仍将希望寄托在各种靶向药物上。本文描述并讨论了一个奥希替尼耐药的案例，以及使用多激酶抑制剂卡博替尼达到疗效的情况。

患者陈某某，男，57岁。 2011年4月行VATS左下肺切除术，病理诊断为左下肺高中分化腺癌，1.2*1*0.5cm，第一0、 11组淋巴结阳性，P-。术后进行4次NP方案辅助化疗。 2013年7月体检发现颅内转移灶，行伽玛刀治疗。

2014年2月PET/CT：1.左肺癌化疗后左下肺支气管残端FDG代谢升高，建议行支气管镜检查；左侧锁骨上、腋窝、纵隔及双肺门淋巴结FDG代谢增高，除M2.脑转移瘤治疗后未见明显异常。 2014年4月手术病理标本EGFR基因检测发现取外显子19缺失突变，取易瑞沙。

截至2015年9月，CEA复查明显增多，胸部CT显示右肺右下叶出现新的实变。考虑到疾病的进展，未进行二次活检和基因检测。 2016 年 3 月 2 日，胸部 CT 评估为 SD。

2016年5月胸部CT示右下叶内基底段实变区扩大，周围有结节。 2016年7月胸部CT显示右下叶基底段实变程度增加，评估为PD。患者加用“卡博替尼”，合用。 2016年9月胸部CT示：与前2016.7.12片相比，右下叶内基段肿块实性部分略有吸收，评价SD . 2016年11月复查头部MR+未见转移，2016年11月、2017年1月、2017年3月胸部CT示病灶稳定。 2016年11月肿块内部坏死、空洞明显，随后缓慢增生、致密。 双靶向治疗期间，患者出现二度腹泻，经对症治疗后好转，无明显不良反应。

讨论

目前已确定的奥希替尼继发耐药机制包括 HER-2 扩增、MET 扩增、扩增、RAS 信号通路激活和组织学向 SCLC 转变。目前没有针对性的解决方案。卡博替尼（XL-184） 是一种多激酶抑制剂，可抑制 MET、RET、ROS1、AXL、KIT、TIE2，NCCN 指南推荐用于 RET 重排）。 ，两项重要研究分别证实了其对EGFR野生型晚期非鳞状肺癌（DOI：（16)-7））和EGFR未知晚期鳞状肺癌（DOI：1< @k1 二线治疗中@>1016/-2045(15)-6）的值。该患者在奥希替尼耐药后在三线治疗中取得疗效。之前未进行第二次活检，所以不排除该患者的耐药机制正好在卡博替尼的抑制范围内，但推测更可能是卡博替尼多靶点广泛抑制癌细胞生长的结果。因此，对于无法确定奥希替尼耐药机制的患者，卡博替尼可能是一种选择。