首都医科大学胶质母细胞瘤治疗效果差，探索更有效的治疗方案

复发性胶质母细胞瘤治疗效果差，有必要探索更有效的治疗方案。对此，首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗团队开展了相关研究，回顾性分析了替莫唑胺联合阿帕替尼（抗血管生成靶向药物）治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效。安全。相关结果将于2021年发表在期刊上（影响因子6.244）.

研究方法

收集2016年4月至2019年8月3月在首都医科大学三博脑科医院接受替莫唑胺联合阿帕替尼治疗的复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者资料，回顾性分析该方案的疗效和安全性。

纳入标准：年龄18-70岁；一般情况评分（KPS）≥50；初始组织病理学证实的胶质母细胞瘤，治疗前通过组织学或影像学证实的复发；既往无抗血管生成药物治疗。记录不完整的患者被排除在外。

治疗方案：阿帕替尼 500 mg，每日一次。替莫唑胺：50 mg/m2/d，基于先前的替莫唑胺治疗，每天连续或 /m2/d，第 1-5 天。一个周期28天。治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

结果

01 患者特征和肿瘤特征

共纳入 31 名患者。基线特征见表 1。在 31 名患者中，20 名（64.5%）为男性，中位年龄为 53 岁（范围 21-70 岁）。 9 名患者 (29%) 有 ≥2 次复发。 7 名患者仅接受了替莫唑胺同步放化疗，而没有接受替莫唑胺维持治疗。 23例（74.2%）患者在替莫唑胺5/28方案维持治疗期间出现疾病进展，1例在停用替莫唑胺35.5个月后复发。 17例（54.8%）有肿瘤播散。 19例（61.3%）肿瘤最大直径大于30 mm。 5 例患者在末次复发时接受了全肿瘤切除术，没有可测量的病灶。 19 例 (61.3%) 患者启动了 MGMT，20 例 (64.5%) 患者为 IDH1/2 野生型。

表1患者的基线特征

02 治疗反应

治疗后，完全缓解（CR）31例，部分缓解（PR）5例，疾病稳定（SD）17例，疾病进展（PD）6例。所有 5 名无可测量病灶的患者均达到 SD。客观缓解率（ORR）为26.3%，疾病控制率（DCR）为84.2%。详情请参见图 1。

图1 治疗后肿瘤变化的瀑布图

22例首次复发，其中CR 3例，PR 4例，SD 11例，PD 4例。 ORR为31.8%，DCR为81.8%。

图 2 显示了 1 名患者在治疗前后的 CR MRI 表现。治疗2个周期后，强化肿瘤消失，非强化病灶（期）缩小（图2A-H）。治疗3个周期后，MRI未见复发，证实CR有效（图2I-L）。

图2 肿瘤完全缓解患者治疗前后MRI表现：一线化疗前；二线化疗2个周期后，强化影消失；三线化疗3个周期后，肿瘤未复发。

03 生存

中位随访时间7.9 个月（范围3.2-38.7 个月）。截至2019年12月31日末次随访，1例患者仍在接受治疗。

所有患者的 6 个月无进展生存率为 44.6%。 12个月生存率为30.2%。中位无进展生存期为 4.9 个月。中位 OS 为 8.2 个月。图 3 显示 - 生存曲线。

图3无进展生存曲线（A）和总生存曲线（B）

进展后，28 名患者中 9 名患者接受了贝伐单抗补救治疗，其生存至进展时间为 5.1 个月，而未接受贝伐单抗补救治疗的患者为 1.2 个月，Log-排名 P = 0.174，P = 0.031。这表明该方案可能不会影响肿瘤对贝伐单抗的敏感性，并且在进展后使用贝伐单抗有可能进一步延长患者的生存期。

令人兴奋的发现是，两名患者在治疗 2 年后没有肿瘤进展，分别实现了 30.9 和至少 38.7 个月的长期进展生存期，而他们的以前的复发间隔分别只有 12 个月和 14 个月。两名患者的 MGMT 均无甲基化，IDH 无突变。其中一名患者在最后一次复发时接受了肿瘤全切除术，另一名患者接受了部分肿瘤切除术。

04 毒性

共有 139 个化疗周期可用于安全性评估。总体而言，患者对不良反应的耐受性良好。没有患者因药物毒性而死亡。表2显示了所有患者在每个周期中获得的最高级别毒性的总和。

最常见的 3 级或 4 级毒性是高血压 (5.8%)、食欲下降 (5.8%)、血小板减少 (4.3%) 和白细胞减少 (< @3.6%）。大多数 3 级或 4 级毒性发生在治疗早期，在对症治疗、减量或停药后恢复至≤1 级（非血液学毒性）或≤2 级（血液学毒性）。

12例乏力患者中，7例甲状腺功能减退，补充左甲状腺素钠和/或减少阿帕替尼剂量后，乏力症状得到缓解。

表2不良反应

结论

本研究初步表明，阿帕替尼联合替莫唑胺治疗（1)疗效更好，可能优于单独使用替莫唑胺，尤其是在未甲基化的MGMT患者中；（2）进展后贝伐单抗治疗无效）降低肿瘤缓解率）贝伐单抗敏感性；（3）毒性可控；（4）两种药物均为口服给药，服用方便，减少住院时间。替莫唑胺联合阿帕替尼方案有望成为复发性胶质母细胞瘤的一种有效治疗选择。

基于该研究的阳性结果，首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科正在进行大型多中心随机对照临床试验，详情请点击以下链接：【临床试验招募】 ] 阿帕替尼联合替莫唑胺治疗成人原发性复发原发性胶质母细胞瘤的多中心开放随机对照试验

参考资料：

葛J，李C，薛F，齐S，高Z，于C，J*。加：。 ,2021,10:.

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作者：盖晶晶

审核人：张俊平