选择性诱导肿瘤细胞的基因表达和DNA甲基化的研究进展

时间：2022.05.30作者： 浏览次数：271

【2019年4月报道】标题：相关胆管癌索拉非尼耐药及肿瘤选择性基因治疗致敏原因（作者E等）

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虽然聚酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼可有效治疗多种癌症，但胆管癌 (CCA) 对该药物具有耐药性。在其他化学抗性机制中，已经通过（基因）提出了药物摄取受损。在这里，我们研究了这种机制并解释了这种表型特征，并评估了选择性基因治疗策略对克服这一限制的影响。基因表达和DNA甲基化。减少的 mRNA 与启动子高甲基化状态相关。用地西他滨（去甲基化剂）或丁酸盐（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）处理 CCA 细胞恢复了表达并增加了索拉非尼吸收的表达。在配对的 TCGA-CHOL（n = 9）和哥本哈根（n = 5 7））队列样本中分析诱导的 mRNA 衰变。miR-141 和 miR-330 在肿瘤组织中表达的一致上调。在 CCA 中也观察到异常 mRNA 剪接的比例。慢病毒介导的 eCCA（EGI-1 和 TFK-1）和 iCCA() 细胞）增强索拉非尼的摄取和细胞毒作用。在化学诱导的 CCA 大鼠中，表达降低伴随着索拉非尼摄取受损。在移植了 eCCA 细胞的小鼠肝脏的异种移植模型中，观察到索拉非尼的不良反应。然而，与索拉非尼和编码的腺病毒载体共同治疗在启动子的控制下（一个基因高度上调在CCA中）显着降低肿瘤生长。结论：由CCA引起索拉非尼介导的摄取受损的原因是多因素的。在肿瘤细胞中选择性诱导基因治疗被认为是改善C的潜在有用的化学增敏策略CA 对索拉非尼的反应。

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