我国上市的分子靶向抗肿瘤药物的作用及临床处置方法

一、我国上市的分子靶向抗肿瘤药物

近十年来，多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市并广泛应用于临床。根据作用靶点和性质，这些药物大致可分为以下几类：

1。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如吉非替尼（）、厄洛替尼（）、阿法替尼（）等。

中国医科大学附属盛京医院肿瘤科闫顺超

2。抗EGFR mAb，例如西妥昔单抗（Cet-）；抗血管内皮生长因子。

3。 (VEGF) mAb，例如贝伐单抗 (-)。

4。抗 HER-2 mAb，如曲妥珠单抗 (Tra-)。

5。 ALK酪酸激酶抑制剂如克唑替尼()。

6。抗 CD20 mAb，如利妥昔单抗 (Rit-)。

7。多靶点抑制剂，如索拉非尼（-nib）、舒尼替尼（）等。

8。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼()。

9。 mTOR激酶抑制剂，如CCI-779；

10.其他、激酶抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂【如硼替佐米(-mib)】、组蛋白去乙酰化酶()抑制剂等。

一般而言，这些药物的不良反应是可预测和可控的。本文仅介绍几种广泛使用的药物的不良反应和临床治疗原则。

二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR单克隆抗体的不良反应及治疗

应用最广泛的吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在治疗具有EGFR敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中发挥了重要作用。作用重要，疗效明显，显着延长患者的无进展生存期。这些药物可以通过阻断癌细胞中表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶结构域的磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，促进细胞凋亡、抑制增殖和抗肿瘤血管生成来抑制肿瘤。影响。阿法替尼是第二代不可逆的EGFR-TKI，与第一代药物具有相同的高疗效，对耐药突变有一定的作用，但由于其推荐剂量接近其剂量限制毒性（DLT )，因此相关毒性也比第一代药物更明显。

EGFR-TKI药物最常见的不良反应之一是皮肤毒性（约50-85%），其具体表现包括：皮疹（60%-80%）、甲沟炎和指甲龟裂（6%~12 %)、毛发变化(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、过敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%-36%)等

其中最突出的是痤疮样皮疹，通常在服药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸部和背部。受到抑制后，胶质细胞生长分化不成熟，p27、KRT1、上调，释放炎症因子，最终导致角质形成细胞凋亡和血管扩张。有趣的是，基于先前的研究，皮疹是 EGFR-TKI 反应的替代预测因子，无论 EGFR 突变状态如何，皮疹的程度也与西妥昔单抗反应有关。美国等研究表明，继发于厄洛替尼的皮疹多在治疗后2周出现皮疹，3～5周达到高峰，然后逐渐消退。如果没有必要，没有必要减少药物的剂量。由美国纽约 (-) 领导的 (- for Care in) 皮肤毒性管理协作组推荐 NCI-。 ) 和其他相关指标来描述和跟踪皮肤毒性。根据目前诊治共识，对于皮损有限、症状轻、日常活动不受限制、无反复感染的轻度皮疹，可在皮肤上局部外用药物，同时保持身体清洁和皮肤湿润，通常可以明显缓解。

对于皮损广泛、症状中度、日常活动轻度受限、无反复感染的中度皮疹，一般无需修改EGFR-TKI的剂量，严重者可适当减少剂量；氢化可的松和克林霉素可用于局部治疗。中度皮疹可连续使用比美莫司联合强力霉素（多西环素）或米诺环素治疗。对于重症患者，可与中剂量强效龙配合进行治愈。应在皮疹治疗 2 周后进行评估。对皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、可能反复感染的重度皮疹患者，若疗效不理想，建议调整剂量或停药。

此外，在口服靶向药物前，医师应告知患者服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并指导患者养成良好的生活习惯，避免日晒。同样，服用依利珠单抗前给予苯海拉明或小剂量皮质类固醇可预防严重皮疹。

EGFR-TKI的另一个常见不良反应是消化系统毒性，其中最常见的是腹泻。大约 55% 发生腹泻，6% 发生 3/4 级毒性。轻度腹泻相对容易控制，可通过对症治疗或短期洛哌丁胺缓解，TKls剂量无需调整。

同时应评估是否合并其他危险因素，如具有通便作用的食物、肠胃动力药物、大便软化剂等，治疗时应先排除上述诱因。尽管用静脉输液、抗生素等治疗，腹泻仍然存在，需要调整TKIs的剂量、中断或终止治疗。此外，恶心呕吐的发生率约为30%，其中3级毒性为7%。症状通常可以通过饮食调整来缓解。如果药物不随餐服用（饭前1小时或饭后2小时），建议吃清淡的食物，少食多餐。对于轻中度症状，可考虑联合应用甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明，以提高止吐效果。如有必要，每日一次的氯丙嗪治疗也可以有效控制恶心和呕吐的症状。症状严重时应用5-羟色胺受体拮抗剂治疗，注意及时纠正水盐平衡，以防脱水。

对于口腔黏膜炎和口腔溃疡患者，要保持口腔卫生，尽量吃软食，少食多餐，避免辛辣刺激等食物来控制，也可以用口服洗必泰等清洁剂可治疗剧烈疼痛。可加20%利多卡因、硫糖铝等外用药物。此外，约30%的患者出现轻度肝功能损害。如果总胆红素加倍和/或转氨酶加倍，应减少或暂停EGF-R-TKI的剂量，并给予保肝治疗。 治疗期间应避免与对乙酰氨基酚和乙醇等可引起肝损伤的药物和食物同时使用。

间质性肺炎是EGFR-TKI罕见但极为严重的并发症，发病率为2%-3%，病死率接近0.3%。表现为新发或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍和弥散功能减退，胸片无明显诱因有新渗出液一旦形成肺纤维化，就会出现不可逆的肺功能减退。合并症。厄洛替尼的间质性肺炎发生率较低。

间质性肺炎多发生在吉非替尼治疗4周内，其机制尚不清楚。有研究认为，EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织中EGFR的同时，可以抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复，使免疫炎症反应失控，导致间质性肺炎。因此，用药期间应定期进行胸片和CT检查。当出现不明原因咳嗽、气短等呼吸道症状时，应考虑间质性肺炎的可能。 - 对于TKI引起的间质性肺炎，应避免用药，积极使用大剂量糖皮质激素治疗，避免出现不可逆的肺部损伤。

三、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体的不良反应及处理

贝伐单抗是一种重组人源化 IgC1 单克隆抗体。它与血管内皮生长因子 (VFGF) 结合，阻断 VEGF 及其受体 () 的作用，减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。临床研究表明，贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期结直肠癌可显着提高缓解率、中位无进展生存期和总生存期；在晚期非鳞状非小细胞肺癌的治疗中，贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂提高了患者的无进展生存期和总生存期；在转移性乳腺癌的治疗中，贝伐单抗联合化疗也取得了良好的延长无进展生存期的效果。

高血压病史 血管内皮生长因子 (VFGF) 抑制剂的常见不良反应。在各种临床研究试验中观察到的高血压发病率约为 30%。这是因为贝伐单抗主要影响血管内皮细胞的存活和增殖，而对血压的影响呈剂量依赖性。小剂量（5或7.5mg/kg）贝伐单抗治疗时，高血压发病率为2.7%~32%，高血压发病率为17.6% ~36%，大剂量10或15mg/kg)，故有高血压病史的患者慎用，用药前及用药期间应定期监测血压。

有高血压病史且血压控制不稳定的患者不应接受抗血管生成药物治疗。新发高血压患者抗血管生成药物后可使用钙拮抗剂控制血压；如果接受抗血管生成药物后血压稳定的患者血压升高，应考虑加用现有的降压药物。剂量或添加另一种抗高血压药物。如果口服降压药不能控制高血压，应停止使用抗血管生成药物。

接受贝伐单抗治疗的患者出血事件发生率较高，其中最常见的是短暂的鼻出血。这些副作用发生在大约 35% 的病例中，通常是轻微的，无需治疗即可解决。出血事件主要为肿瘤相关出血和微量黏膜及皮肤出血；治疗期间，应密切监测患者的凝血功能和血压。对于严重的中枢神经系统出血或其他部位的 3/4 级出血，应立即停止贝伐单抗治疗。在早期的研究中，非小细胞肺癌患者的肺出血（约 2%）可能是致命的，并且所有肺出血事件都发生在中央鳞状细胞癌患者中，因此贝伐单抗未被批准用于肺鳞状细胞癌.

恶性肿瘤患者血栓栓塞风险高，主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗VEGF药物可暴露基质下的促凝磷脂。血栓栓塞包括动脉血管栓塞 (ATE) 和静脉血管栓塞 (VTE)，而贝伐单抗治疗会显着增加 ATE 和 VTE 的风险。 ATE主要包括脑梗塞、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞等。在各种相关适应症的临床研究中，贝伐单抗联合化疗组与单独化疗相比，3级或更高的ATE风险显着增加，尤其是用于治疗时结直肠癌和肾癌。

VTE主要包括深静脉血栓形成、肺栓塞和血栓性静脉炎。一项荟萃分析显示，贝伐单抗联合化疗组的 VTE 总发生率为 1 1.9%，3 级或更高级别栓塞的发生率为 6.3%。为预防血栓栓塞的发生，治疗期间应鼓励患者多下床，定期进行下肢局部按摩，密切监测患者血压及血栓栓塞相关症状，特别是适用于 65 岁以上的老年患者。如果出现血栓形成的症状和体征，应给予适当的溶栓和抗凝治疗。一旦发生ATE，应永久停用抗VEGF药物。

蛋白尿是VEGF抑制剂的常见不良反应。肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必需的。抑制VEGF可破坏肾小球滤过屏障，最终形成蛋白尿。临床研究表明，使用贝伐单抗会增加蛋白尿的风险，发生率约为 9%。蛋白尿通常是可逆的，大多数是无症状的。接受VEGF抑制剂治疗的患者应密切监测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，蛋白尿患者应进行24小时蛋白尿++~++++定量检测，有患者应暂停贝伐单抗治疗。尿蛋白大于2克。如果发生肾功能损害或肾病综合征，必须永久停药并开始积极的对症治疗。

胃肠穿孔是一种罕见但可能危及生命的不良反应。典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘和发烧。在贝伐单抗联合化疗药物治疗中，2%～4%的患者可发生胃肠道穿孔，相关荟萃分析指出，与低剂量组治疗相比，风险表现为高-剂量组。更明显，在治疗结直肠癌和肾细胞癌时胃肠道穿孔的风险显着增加。因此，治疗前应对患者进行风险评估。有慢性炎症病史、消化性溃疡病史，同时使用皮质类固醇和非甾体类抗炎药，均提示有胃肠穿孔的可能；手术前后28天内及手术后有开放性伤口的患者，应避免使用VEGF抑制剂。因此，胃肠道穿孔患者应永久停药并请专科医生会诊。

四、抗HER2单克隆抗体的不良反应及处理

曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，专门针对人表皮生长因子受体 2 (HER2)) 的细胞外位点。在原发性 HER2 在 25%-30% 的乳腺癌患者中过度表达癌症，结果，这些肿瘤细胞表面HER2蛋白的表达增加，导致H-ER2受体的激活。曲妥珠单抗通过抑制H-ER2的过度表达来抑制H-ER2的过度表达。它抑制增殖此外，曲妥珠单抗可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀死肿瘤细胞。

心脏毒性是曲妥珠单抗最重要的不良反应。老年患者、既往心脏病、胸部放疗和蒽环类药物的使用都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。主要的心脏毒性事件包括左心室功能障碍、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病和心源性死亡，也可导致症状性左心室射血分数 (LVEF) 降低。因此，在首剂曲妥珠单抗给药前，应通过超声心动图或心电图扫描对心功能进行全面评估，包括病史、体格检查和LVEF。

在治疗期间和治疗后每 3 个月进行一次 LVEF 重新测试。当 LVEF 相对于治疗前绝对降低≥16% 或 LVEF 低于正常范围且绝对降低相对于治疗前 ≥10% 时，应停止曲妥珠单抗治疗。如果在曲妥珠单抗治疗期间出现症状性心力衰竭，应给予标准治疗，例如利尿剂、强心苷和/或血管紧张素转换酶抑制剂。对于有症状的心力衰竭患者，强烈建议停用曲妥珠单抗，除非个体获益大于风险。曲妥珠单抗不推荐用于有充血性心力衰竭病史、无法控制的高危心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义的瓣膜疾病、心电图显示透壁性心肌梗死和高血压控制不佳的患者。此外，严重的输液反应和肺毒性曲妥珠单抗的临床应用也有报道，需要引起重视。

五、多靶点药物的不良反应及处理

目前广泛使用的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉非尼和舒尼替尼。以索拉非尼为例，可同时抑制RAF激酶、-2、-3、血小板衍生生长因子受体-β、KIT、RET、FLT-3等的活性。治疗转移性干细胞癌、肾细胞癌、难治性甲状腺癌等恶性肿瘤。

这类药物的典型不良反应是手足综合征。有报道索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为33.8%和19%，其中索拉非尼致3-4级手足综合征的发生率为6 %，表现为剧烈疼痛和皮肤功能丧失。氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨等传统化疗药物引起的手足综合征的临床特点是疼痛、对称性红斑、手掌和足底发红、脱皮，而多激酶抑制剂引起的手足综合征呈现角化过度。化疗的特点，且该不良反应具有剂量依赖性，提示可能与该类药物的直接毒性有关。

当出现3级手足综合征时，应中断治疗以缓解对1级的反应，再治疗时应适当减少药物剂量。如果发生严重的不能耐受的反应，应停止治疗。对于轻度手足综合征，可采取以下措施改善症状：避免长时间站立；穿棉袜和软鞋垫，以减轻足部压力；足部保湿护理等

在接受索拉非尼和舒尼替尼治疗的患者中，高血压的发生率分别约为 17% 和 15%，这可能与直接减少形成的血管数量、破坏内皮细胞功能和改变一氧化氮代谢。因此，应密切监测患者的血压变化，尤其是在治疗的前 6 周内。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需要治疗，但对于血压明显升高的患者（血压≥160/）和/或有相应症状的患者需要降压治疗。由于索托非尼和舒尼替尼主要在肝脏中通过细胞色素氧化酶介导的氧化作用分解，因此抑制代谢途径的钙拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、尼群地平）用于治疗此类药物引起的高血压，以防止药物在患者体内蓄积和增加不良反应发生率；

且更喜欢使用血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、苯那普利、西拉普利等）；部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者，可使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、替沙坦等）治疗。对于在使用抗高血压药物后仍存在严重或持续性高血压或高血压危象的患者，应咨询心脏病专家指导治疗，并考虑永久停用索拉非尼或舒尼替尼治疗。

在舒尼替尼的一项 III 期临床试验中，85% 的患者出现甲状腺功能减退。因此，建议舒尼替尼治疗期间定期监测甲状腺激素，必要时可使用左甲状腺素进行激素替代治疗。此外，舒尼替尼的不良反应还包括与化疗药物相似的血液学毒性，主要表现为中度粒细胞减少和血小板减少。有研究指出，舒尼替尼与其他靶向药物联用时，血液学毒性会加剧，因此不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联用。治疗期间，应指导患者注意休息，减少探视人数，减少感染机会。同时建议复查血象，根据患者情况调整剂量。

六、ALK激酶抑制剂的不良反应及处理

近期，患者体内ALK融合基因的发现，是非小细胞肺癌治疗的又一飞跃。 ALK 阳性病例约占总数的 3% 至 5%，这意味着全世界每年估计有 40,000 名患者被诊断为 ALK 阳性。对于 ALK 阳性患者，其小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼显示出显着的治疗活性并延长了患者的生存期。更近期的研究表明，对于 ROS1 融合基因阳性和 C-MET 扩增。克唑替尼治疗也能取得很好的效果。

克唑替尼最常见的不良反应是视力障碍（闪烁、视力模糊、重影等），一般在服用克唑替尼后不久出现（平均治疗不到 2 周）。大多数视力障碍为1度；在以往的临床研究中，对老年人进行了目视检查，变化不明显；而且绝大多数患者不需要调整药物剂量。这种视力障碍多发生在早晨或傍晚，往往持续不到1分钟，对患者的生活影响不大。在国外临床经验中，不需要对患者进行基线或常规视力评估；但是，如果视力障碍明显加重，则应进行进一步的专科检查和处理。请注意，在治疗前应告知患者可能出现的视力问题。如果患者在治疗过程中有明显的视力障碍，应指导患者在症状改善前不要驾驶机动车。

克唑替尼治疗期间肝酶升高也很常见（大多数在治疗后 2 个月内）。肝酶升高通常是可逆的，大约 5.3% 的患者需要暂时停药或减少剂量，大约 1.3% 的患者可能需要永久停药。克唑替尼治疗的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻和便秘，其中大部分为 1-2 级。通常，随餐服用克唑替尼可能有助于恶心患者。止吐药可以考虑酚胺或甲氧氯普胺；注意不要使用丙氯拉嗪或昂丹司琼 5-HT3 拮抗剂，因为这可能导致 QT 延长；阿瑞匹坦是底物和抑制剂，可能导致克唑替尼毒性增加，不推荐使用。

此外，外周水肿在接受克唑替尼治疗的患者中也很常见。具体机制尚不清楚，但多为1～2度，可通过抬腿、弹力袜、限盐等方式控制，必要时可考虑用利尿剂治疗。

七、其他药物的不良反应及处理

伊马替尼是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗胃肠道间质瘤和慢性粒细胞白血病。给药时可引起水肿及水钠潴留（发生率约50%，以眼睑水肿最为常见），一般轻度水肿可不作任何治疗，严重水肿应考虑给予利尿剂或药物对症治疗减少和停药；其他与药物治疗相关的常见不良反应有轻度恶心（50%~60%）、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌肉痉挛和红斑等，这些不良反应很容易处理。

伊马替尼引起的肌肉痉挛常发生在手、脚、小腿腓肠肌和大腿，并且随着时间的推移往往呈规律性、反复发作、严重，并可能发展为破伤风样强迫性收缩；如果这些症状持续存在，考虑奎尼丁、钙/镁补充剂，或考虑非甾体抗炎药治疗。与伊马替尼治疗相关的骨痛和关节痛可能与骨髓清除白细胞有关，往往出现在治疗的第一个月，具有自限性，通常累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节。可以考虑用非甾体抗炎药治疗。

除了上述分子靶向药物的常见毒性事件及其一般处理原则外，还有一些特殊情况需要注意：抗CD20。单克隆抗体利妥昔单抗联合化疗是治疗B细胞淋巴瘤的标准方案，不良反应非常轻微。感染率高，建议在利妥昔单抗治疗前进行乙肝病毒二倍半和DNA拷贝数检测，治疗期间密切监测病毒数。化疗前可使用拉米夫定、恩替卡韦等抗HBV药物降低HBV再激活和急性肝炎的发生率。

总结

我们迎来了抗肿瘤治疗个体化靶向治疗时代。大量分子靶向抗肿瘤药物的成功应用和不断创新，不仅给患者带来了新的希望，也不断对临床用药安全提出新的考验。尽管大多数分子靶向药物的毒性事件是可预测和可控的，但严重甚至危及生命的不良反应仍然是临床需要预防的重要问题。临床医生应充分认识靶向抗肿瘤药物的不良反应。多元严密，用好手中的利器，给患者低毒高效的抗肿瘤治疗。