韩晓晨：脑膜转移是肿瘤转移的重要原因？

“我母亲患肺腺癌，与肿瘤一起生活了五年，最近一年是脑膜转移期，几经周折，终于稳定控制。由于脑膜转移的诊治难度大，在为了让更多的患者少走弯路，在阿甘的鼓励下，将脑膜转移瘤的表现、诊断和治疗方法整理成本帖，供大家参考。”

——专栏作家跨界科普韩晓晨

什么是脑膜转移

在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移瘤）”是一个重要的排除标准，不仅因为许多药物不能穿过血脑屏障达到治疗所需的脑脊液浓度，还因为临床试验要求确诊者的预期生存时间为4周以上，而未经有效治疗的脑膜转移患者生存时间仅为1-4个月。

虽然常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不像“炎症”那么简单，而是弥漫性（整个病灶）或多灶性（多发性病灶）浸润。这种转移通常通过以下五个途径：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管到达蛛网膜下腔，或转移到静脉到达脑膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯邻近脑膜；第三，实体脑瘤的转移在手术过程中污染软脑膜，导致肿瘤种植；四是逆行沿神经周围淋巴管和鞘管扩散；

脑膜转移是一种比较少见的肿瘤转移类型，约占全身肿瘤转移患者的5%～8%。在中国患者中，脑膜转移瘤的发病率依次为肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌。其中，非小细胞腺癌更易发生于肺癌，而鳞状细胞癌则极为常见。稀有的。因此，肺腺癌患者应高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多有基因突变的腺癌患者长期使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，脑脊液中易瑞沙的浓度很低，只有血浆浓度0. 5-2%（数据来自阿斯利康' s 科研部），这么多次，患者的原发肿瘤还稳定，脑膜转移却悄然发生。（相比之下，由于脑脊液中特罗凯的浓度较高，0.2-13.血浆浓度的3%，而在推荐剂量/天，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙，因此长期使用特罗凯的患者即使原发肿瘤进展也不太可能发生颅内转移。）

脑膜转移的症状

脑膜转移是危险的，主要表现为诊断困难、症状复杂、治疗困难、恶化迅速。

神经系统病变往往怪异多变，缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚浸润神经系统时，可表现为一过性头晕、步态不稳、动作反应迟缓、准确度差，称为“共济失调”，可伴有记忆力和理解力减弱。在我妈妈的情况下，至少在出现明显的神经异常前三个月，很明显偶尔运动不协调是很明显的，但当时她刚刚完成化疗，被误认为是化疗的神经毒性。

快速恶化的失语症（无法阅读和书写）和失语症（无法听到和听到），然后可能会出现癫痫发作、头痛和喷射样呕吐，主要是由于肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍了脑膜的恢复。脑脊液，导致颅内压升高和脑水肿。癫痫在初期可能会间歇性出现，不易被家人发现。但若不加以控制，则可能在数日内发展为全身性大发作，如肌阵挛、强直、失张力性尿失禁等。近年来，已证实眼睑肌肉的间歇性抽搐和咯咯笑（奇怪，右）也是癫痫的类型。

在此过程中，智力会不断下降，患者不认识亲友，无法完成以往熟悉的简单操作。还是以妈妈为例，我在301医院住院的时候，早餐吃鸡蛋。我用筷子戳了一下鸡蛋，咬了一口。我吓了一跳，哑着嗓子问我：“这是什么？” 一根筷子露出来。（那一刻我是被吓到的，好吧，我的心冷冷地攥成了一团）。也可能出现精神症状，包括幻听和幻视。

由于肿瘤累及颅神经，可导致视力下降、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍。在我妈妈身上，视野很窄，只剩下管状视野。简单来说，她只能看到正面，不再有余光。变得非常危险）。脊神经症状包括放射至双下肢的腰骶部疼痛、伴有感觉异常的肢体无力、麻痹、肌腱反射减弱或消失、尿失禁或尿潴留。有的病人（包括我妈妈，当然是高手）会肠胃麻痹，突然不能吃喝，没有消化道器质性疾病。

脑膜转移的诊断

然而，相对于快速进展的症状，脑膜转移的诊断通常非常延迟。误诊或未确诊病例的原因有很多。一是脑膜转移的初始阶段是非常平坦且薄的病灶。头颅 MRI 可能直到癫痫症状出现约 1 个月后才显示脑膜增强和增厚或脑水肿的异常体征。二是失语、头痛、步态不稳等症状与脑出血、脑血栓形成相似，脑膜转移患者有时伴有基底节和尾状核微小出血，使医生误认为症状仅由出血引起。即使医生被告知患者患有潜在的肿瘤疾病，由于没有观察到颅内转移，医生很可能认为是瘤栓脱离引起脑梗阻的症状，不会怀疑脑膜转移。第三个原因是患者在发生脑膜转移之前往往已经接受了复杂的治疗，而化疗和脑放疗都可能对神经系统造成损害，因此医生诊断为延迟放疗和化疗损害。四是因为原发肿瘤和血浆CEA值可能会长期保持稳定，让医生和患者认为病情还是稳定的。事实上，这是因为血浆中易瑞沙等靶向药物的浓度远高于脑脊液中的浓度。，仍控制原发肿瘤。五是脑膜转移引起的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎相似。脑膜转移形成结节后，可能被误诊为结核性脑膜炎而进行治疗。

脑脊液细胞学检查误诊率高，对脑膜转移瘤的诊断至关重要，肿瘤细胞常在影像学异常出现之前就被发现。需要腰穿抽取脑脊液，两小时内送至有检测条件的实验室。如果一次检测不到，就需要反复采样，这样会耽误宝贵的治疗机会，增加患者的痛苦。因此，选择检出率高的机构也很重要。目前，北京最好的脑脊液细胞学检测机构是协和医院神经中心实验室（301医院送协和医院检测）。如果检测到恶性细胞，则可以诊断脑膜转移。

脑膜转移瘤的治疗

在确诊脑膜转移瘤后，治疗仍然非常困难。一方面，临床观点认为，颅内病变可能是耐药肿瘤细胞转移形成的。对于长期接受靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞逃逸到脑膜，这些细胞非常敏感。以前的靶向药物难以控制；另一方面，由于铂不能通过血脑屏障，全身化疗通路变得非常狭窄。目前，对于脑膜转移瘤，如果之前没有进行过靶向治疗，可以先服用易瑞沙。前瞻性临床研究表明，吉非替尼单药可缓解亚洲非吸烟腺癌患者的无症状脑转移。比率可高达 73.9%。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可以使用的化疗方案包括：

1.培美曲塞联合铂类全身化疗，小分子培美曲塞通过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是既往接受过相同方案化疗的患者敏感性可能较差。

2.特罗凯（厄洛替尼）脉冲疗法，一次4粒（），每四天一次，以增强药物在脑膜中的浓度。文献中公布的最佳剂量是每六天服用一次 6 粒胶囊。脉冲疗法对以前未使用易瑞沙和特罗凯的EGFR突变患者将显示出良好的疗效。即使发生易瑞沙耐药，发生脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者达到4～6个2个月的无进展生存期，但缺点是特罗凯的副作用相应增加，而先前使用特罗凯的患者疗效不佳。有针对性的阻力可能并不明显。

3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液学毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（在动物实验中连续给药后，所有剂量组均出现乳腺癌，高剂量组出现各种肌瘤和腺瘤，这是可怕的药物。 ... 以长期生存换取短期生存是一个痛苦的认识）

4.甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射。目前临床数据为有效患者可改善4周以上，平均生存时间为12周。主要毒副作用为肝肾损伤、骨髓移植和胃肠道不适，此外还有较强的神经毒性。

5.脊髓节段全脑放疗或全脊髓照射。由于脑膜转移的途径之一是沿神经周围淋巴管和鞘逆行扩散，仅照射全脑并不能有效控制肿瘤，但照射整个脊髓会加重包括骨髓移植在内的放射损伤，部分患者甚至可能在治疗期间接受治疗。中间出现昏迷，整体上不是很推荐的方法。

6.脑灌注药物靶向治疗。不用说，是一种逆转脑膜转移模式的药物。对于有突变的患者，有效率在68%左右，效果明显，副作用小。我母亲从来没有服用过这种药，因为她的脑脊液突变测试是阴性的，当然部分原因是当时真的很难得到。后来，他每天都头疼得厉害，不能吃喝水，情况危急。在北京肿瘤医院赵军主任的建议下，他再次尝试了9291。由于无法服用，将80毫克的药物溶于水中，通过胃肠插管直接注入肠道。一个月后停用止痛药，逐渐恢复正常饮食。四个月后，

此外，对于C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或C-met。

7.胶囊保留。这是一种脑脊液贮藏器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。术后留置头皮下，可随时引流脑脊液或向脑内注射药物，避免了通常鞘内给药的反复穿刺，颅内压过高时可引流减压，避免颅内压高引起脑疝的发生。、剧烈头痛、呕吐和视神经损伤。这也是赵军主任推荐的，任何一家三级医院都可以做。

另一方面，母亲的脑膜转移诊治之路一波三折，以至于2015年6月末，北京军区总医院肿瘤科主任朋友介绍帮我分析病情，他反复苦涩地说：我失语三个月了。，你妈现在已经是中后期了，一切都晚了。虽然我们有幸在医生的指导下成为了9291的有效用户，但漫长的诊断过程和曲折的治疗让妈妈无法说话，视野狭窄，只剩下一个管状的形状。我仍然经常反思这一点：作为家人，我们做错了什么？我们带妈妈去检查最早的症状是什么时候出现的，但没有异常；随着病情的发展，我们去了301医院、宣武医院、北京大学肿瘤医院、天坛医院，都没有得到明确的诊断，更谈不上有效的诊断。治疗。医生无法诊断的事情，我们当时已经尽力了，没有比我们做得更好的了。如果我们错了，那么认为癌症是一种慢性病是错误的，它的进展会是渐进的，留给我们暂时学习的时间，让我们长期沉浸在易瑞沙有效的喜悦中，忘记了谈话对你的病友们来说，忘记跟踪医学的进展，忘记研究老病人用生命换来的笔记。

应该说，分子靶向治疗的新进展让脑膜转移难以预防，但可控。如果我妈妈的遭遇能给你一些参考的话，我觉得可以简单概括如下：

首先，腺癌患者应高度警惕脑膜转移。在神经系统症状的早期，应考虑颅内疾病进展，密切监测和准备药物。长期服用易瑞沙的患者，可考虑增加剂量或改用特罗凯；

其次，一旦出现失语、癫痫等较为明显的症状，可同时及时服用对脑部效果好的药物进行检查确认，但切不可等到检查结果明确后才进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时耗力。

三是注意对症控制癫痫症状，防止反复发作引起跌倒咬伤或脑功能下降。常用药物包括德帕金（丙戊酸钠）和己内酰胺（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物由于对肝酶有诱导作用，可降低靶向药物的血药浓度和作用。

第四，脑膜转移瘤常因颅内压升高引起剧烈头痛，需要阿片类镇痛药，但阿片类药物（包括扑热息痛、羟考酮、吗啡、芬太尼等）可引起二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力。升高，加重脑损伤。服用此类药物时，应注意降低颅内压。

五、注意安抚患者的情绪，尤其是失语、视力障碍和剧烈头痛的患者。想象一下，我们的世界突然变得封闭、黑暗或充满痛苦是多么可怕。当言语无法传达爱时，我们仍然有手臂可以拥抱。

最后，愿我们和家人都能平静安稳，在与癌症共舞的道路上歌唱进步！