基因检测无限量套餐，在病情稳定时查出耐药基因怎么办

9月27日，我做了一个关于耐药后靶向治疗选择的讲座，并摘录了关于奥希替尼的部分（9291）。

除了以上经典的耐药问题，部分患者还会提出问题。如果通过无限套餐基因检测，病情稳定后发现耐药基因怎么办？

这里需要明确一点，找到耐药基因并不意味着耐药。耐药的解释是病灶最大直径总和至少增加了20%，或净生长不小于1cm，或明显出现新的转移灶。通过影像学评估确认疾病的进展，然后确定耐药性。

进展标准增加不足，暂称为缓慢进展，此时检测到耐药基因并不意味着耐药已经建立。请记住：在进一步分析之前，必须通过成像评估来评估耐药性。稳定疾病耐药基因的检测没有任何意义。

不同类型的耐药，下面我该怎么办？

这里列出了不同类型的耐药性（不讨论胸腔积液/脑膜进展）。您可以自行查看下表。

接下来我们来看看耐药后的基因检测结果和治疗方法：

对比这张图，了解以下内容

在第一种情况下，最常见的例子是。很多EGFR突变的患者在耐药后会进行单检，结果就是可以直接从第一代药换成第三代药。对于同类型的ALK融合和ROS1融合，一般不做检测，直接换药即可。

在第二种情况下，原靶向药物联合化疗是首选。在某些情况下，您还可以选择更换药物。这里需要注意的是，换药和联合治疗不能同时尝试，以免再次知道哪种方案有效。

第三种情况，最常见的一种，后面会强调。此处省略说明。

第四种情况，常见典型的耐药KRAS突变，首选替代疗法，或联合治疗以化疗为主。

第五本案例中，肺癌的研究才刚刚开始，属于非典型耐药。联合治疗的选择主要是联合化疗。另外，可以尝试换药，因为还在研究阶段，对错不好说。

最后的情况也是最麻烦的情况。原来的敏感突变消失了，没有新药或耐药突变。这时候只能尝试改变治疗方式。包括化疗和抗血管靶向药物。

接下来是看典型例子的时候了。

一线耐药后未检测到的典型：肺鳞状细胞癌EGFR敏感突变，第一代TKI继发耐药。

鳞状细胞癌没有典型的EG样腺癌 第一代FR药物耐药后，有60%的机会出现，可以使用奥希替尼。在这种鳞状细胞癌病例中，首选阿法替尼。鳞状细胞癌敏感突变频发的原因是EGFR扩增，此时阿法替尼的效果会好于奥希替尼。然而，在患者组提出这个问题的患者的实际情况是，阿法替尼和奥希替尼的盲试无效，基因检测发现罪魁祸首是C-MET扩增。也就是说，治疗总是找错目标，找错“人”。

谈到 MET，必须强调的是，在测试中更多地使用 NGS，可以发现更多罕见的突变类型。 MET 14 跳跃突变是一种特殊类型。 MET 14跳跃突变是指MET基因第14外显子和DNA前后序列可能存在各种错误（约160种）。一旦出现错误，在转录成RNA时，第14外显子基因的转录区域就会被错误的去除，去除后的结果与C-MET扩增类似。因为能够水解 C-MET 的酶在外显子 14 被转录的区域与 C-MET 结合。 C-MET不能水解，结果就是肿瘤不断增殖。

比如一般情况下，我们需要水的时候，我们可以打开阀门，不需要的时候可以关闭，但是当MET 14跳跃突然变化的时候，我们想关闭阀门，它可以暂时不关门。 .

下面是一个比较难解决的问题，就是。它的突变分为两类，一类是顺式突变，一类是反式突变。

相对而言，反式更容易解决（发生率也低），可以通过加一代药和三代药来解决。当cis-form出现时，在国外的一个小型试验中，发现与+西妥昔单抗联合治疗非常有效。但实际情况是西妥昔单抗在中国尚未获批治疗肺癌。同时由于西妥昔单抗的皮疹、腹泻等副作用会叠加，整体副作用比较大，一般医生不会选择这个方案。

另一个也可以优先考虑的选择是使用第三代药物联合化疗。

现实中，有些患者就是不想用化疗，经常问“有没有靶向药可以解决我所有的耐药问题？”后面会详细介绍。

说到这里，我们先解释一下一些药物的种类和名称，让大家对药物有更深入的了解。

-（替尼）和-mab（单抗体）的区别：替尼是一种小分子，具有精确的结合位点，小分子靶向药物针对的是某一基因的某一类突变，并不适用于所有基因状况；而单克隆抗体是选择性低的大分子，如西妥昔单抗，（JNJ-6372），几乎可以解决基因中可能出现的所有问题。如果小分子药物需要找到开门的钥匙，大分子直接撞上某个门（某个基因）。

我们来看一个比较麻烦的例子，它属于第一次诊断不检测的典型例子。患者在基因检测前盲测易瑞沙近1个月，最大肿瘤直径5.9cm→7.0cm。后来基因检测发现是KRAS G12V，一种下游基因，是典型的EGFR靶向耐药基因。

看上图，正常情况下，只有报1才会听到2。继续报号，但是当你用EGFR靶向药闭嘴1，因为2已经变异，它不听指挥，不遵守规则，开始自己报号，但你控制超过 1 个已失效。

最令人痛苦的情况之一是“下游基因激活”。 KRAS、BRAF等，一旦这些基因产生继发耐药，跨膜区（EGFR、MET、ALK）的控制可能完全失效。

飞腾大讲堂042上游基因与下游基因靶向治疗总结（五）-天鹅之羽的文章-知乎/p/