美国FDA批准43种用于肿瘤靶向治疗的小分子抑制剂

自肿瘤靶向治疗概念诞生以来，小分子抑制剂药物一直是临床肿瘤学的研究热点。近日，加拿大玛格丽特公主癌症中心的L Siu教授等人在《柳叶刀》上发表文章，回顾了1990年1月至2019年12月所有抗肿瘤小分子抑制剂的研究成果，并对结果进行了详述。综述了抗肿瘤小分子抑制剂的分类、发展、临床应用及尚存在的问题。

随着临床肿瘤学新技术的不断发展，科学家对分子靶点的认识也在不断加深，小分子抑制剂作为肿瘤靶向治疗的有力工具越来越受到重视。如今，新药研发的重点已经转向肿瘤靶向分子的研发，主要有两种类型：一种是抗体，另一种是小分子药物。

抗体通常具有较高的选择性，但其靶点往往局限于细胞表面，并且由于抗体蛋白的大分子特性，临床给药需要静脉内或皮下给药。相比之下，小分子抑制剂的选择性各不相同，并且由于它们的体积小，可以更好地结合更广泛的细胞内和细胞外靶标。

迄今为止，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 43 种用于肿瘤治疗的小分子抑制剂（见下表）。

两大类小分子抑制剂有何特点？

小分子抑制剂的发展遵循两条途径：一是多激酶抑制剂，二是选择性抑制剂。

多激酶抑制剂通过同时靶向多种细胞激酶发挥抗肿瘤活性。这些药物的使用通常基于组织学诊断，不需要患者个体化。

选择性抑制剂的靶点比多激酶抑制剂少。在某些情况下，这类抑制剂可以拮抗信号通路单个组分的活性。在临床应用中，通常需要根据对患者肿瘤或血液样本中生物标志物的分析来选择和使用这类抑制剂药物。

批准的小分子抑制剂的靶点

(1）多激酶抑制剂

索拉非尼和舒尼替尼是多激酶小分子抑制剂中的代表药物，均能抑制α、KIT、-α等靶点。它们的治疗活性最初在肾癌、胰腺神经肿瘤和肝癌中观察到，随后的进一步研究将适应症扩大到包括甲状腺癌、软组织肉瘤和结肠直肠癌。

虽然是大多数多激酶抑制剂的主要治疗靶点，但一些多激酶小分子抑制剂同时阻断血管生成和非血管生成信号通路可能是不同多激酶抑制剂活性差异的原因之一。

在某些情况下，多靶点药物的抗肿瘤活性可能与其抑制单个激酶的能力有关。例如，美国 FDA 批准的第一个靶向 BCR-ABL 融合蛋白的小分子抑制剂伊马替尼也是一种有效的 KIT 抑制剂，并被 FDA 批准用于与其他多激酶抑制剂一起治疗 KIT 突变的胃肠道间质瘤。

(2）选择性抑制剂

选择性抑制剂能够特异性拮抗肿瘤细胞靶点，同时最大限度地减少剂量依赖性和脱靶。例子包括 EGFR 抑制剂，例如厄洛替尼和吉非替尼，它们最初是在无视个体患者差异的情况下开发的。然而，人们很快认识到，这些患者中的一部分具有显着的肿瘤治疗益处，提高了总体生存率，从而鼓舞了人们，这极大地推进了 EGFR 突变鉴定的常规化。这一发现建立了一个新的临床治疗模板，即先检测基因，再进行靶向治疗。

然而，并非所有选择性抑制剂都需要个体化。几乎所有的皮肤基底细胞癌都以激活的信号通路为特征，该信号通路可以被 SMO 抑制剂不可逆地阻断。同样，一些抑制剂的活性取决于特定的信号通路，而不是其基因组中的突变。例如，无论 JAK2 基因的突变状态如何，鲁索替尼（一种 JAK1 和 JAK2 抑制剂）都能提高骨髓纤维化患者的生存率。

分子筛查和临床试验面临哪些问题？

小分子抑制剂药物的研究和临床试验经常会遇到很多问题。克唑替尼的临床试验筛选了来自耐药 患者的 1,500 多个样本，然后招募了 82 个 ALK 重排样本。晚期肿瘤患者通常病情严重，往往不能等待冗长的实验室检测结果。其他实际问题，如样本数量不足，客观上使小分子抑制剂的筛选效率低下。

为了清除这些障碍，许多癌症研究中心正在建立广泛的分子筛选机制。他们通常使用来自晚期肿瘤患者的肿瘤遗传数据，并使用下一代测序 (NGS) 技术来探索匹配突变的基因疗法。在许多发达国家，NGS 正在作为一项常规测试进入 。

究竟哪些突变适用于哪些小分子抑制剂仍然存在很大的不确定性。例如，BRAF 抑制剂治疗对具有 BRAF Val 600 Glu 突变的黑色素瘤非常有效，但其单一疗法对具有相同突变的结直肠癌的疗效很差。然而，肿瘤标志物与小分子药物的相互作用正引起世界各国研究人员的关注。例如，“篮子试验”是一种用于确定药物功效的研究方法。

如何改进现有的小分子抑制剂？

在改进现有的小分子抑制剂时，需要优先考虑药物的治疗指标（药效比）。对于高度依赖癌基因的肿瘤（如富含BRAF Val 600的黑色素瘤或扩增的乳腺癌），由于正常组织治疗指数中缺乏特异性肿瘤靶点，相应的抗肿瘤小分子抑制剂会更高。在广泛表达的靶点（如MEK1、MEK2和EGFR）和治疗指数低的情况下，药物的抗肿瘤作用也会被严重的副作用所抵消。

如何增加靶点抑制？主要包括以下四种策略：

（1）更有效的抑制剂（不包括治疗指数较低的目标）；

（2）高选择性抑制剂（最大限度地减少脱靶）；

（3）结合靶向治疗（更全面的抑制途径）；

（4）突变选择性抑制剂（更高的治疗指数）。

小分子抑制剂研发还存在哪些问题？

(2）还有很多未被发现的目标

尽管存在 500 多种蛋白激酶，但目前只有不到 5% 被药物成功靶向，而且大多数是酪氨酸激酶抑制剂。其余激酶在肿瘤治疗中的意义仍有待探索。除激酶外，肿瘤治疗中仍有许多公认的分子靶点难以用现有药物靶向。此外，如何恢复抑癌基因的功能比单纯抑制癌基因更具挑战性。使用药物靶向抑癌基因来治疗肿瘤的想法还有很长的路要走。

(2）目标特异性和一般性的矛盾

药物开发的思路似乎分为两个对立面：一个是专门针对“癌基因依赖”的肿瘤，另一个是针对更广泛依赖的肿瘤（例如，血管生成依赖）。如何平衡特异性和普遍性仍然是一个悬而未决的问题。

(3）下一代药物研发

Me-too药物的药理特性和预期适应症与现有药物相似，但可能具有更好的药代动力学参数。下一代抗肿瘤小分子抑制剂永远不会成为另一个Me-too，一定能够在提高药物临床疗效方面取得突破。

第一代抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）是与 ATP 竞争结合 EGFR 的 4-苯胺基喹唑啉衍生物，从而阻止受体激活和信号转导。

第二代抑制剂（例如，阿法替尼、达克替尼和来那替尼）对 EGFR 和其他 HER 家族成员更有效，并且不可逆地与受体结合。然而，第二代抑制剂也比上一代更有效地抑制野生型EGFR，造成更强的皮肤和胃肠道毒副作用。

第三代抑制剂（如奥希替尼）具有更大的中枢神经系统（CNS）渗透性和更广泛的 EGFR 突变覆盖率，对 EGFR 敏感和 EGFR 耐药突变具有更高的选择性。

目前正在研究针对三级耐药突变（即对第三代EGFR抑制剂耐药的突变）的第四代抑制剂、变构抑制剂和蛋白质降解剂。下一代小分子抑制剂药物的理想特性包括：更好的治疗指数、更好的安全性、更好的药理特性、渗透到神经系统或睾丸、逆转原发性或获得性耐药、突变体选择性和针对潜在突变的治疗活性。

(4）联合疗法

联合治疗可以改善药物作用机制，逆转获得性耐药，延长单药治疗的疗效。尽管在小分子靶向抑制剂的组合方面做出了重大努力，但很少有联合疗法成功进入临床。

未来的方向是什么？

未来十年，小分子靶向抑制剂无疑将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用，有效解决当前肿瘤临床研究中的诸多难题。

小分子靶向抑制剂的未来方向

随着分子生物学、药物化学和生物信息学的进步，针对那些难以靶向的肿瘤靶点，越来越多的小分子抑制剂被研发出来，多种突变选择性抑制剂已进入临床试验阶段。除了新药、新靶点的出现，小分子靶向抑制剂的研发也离不开最新的技术。目前，已经有人使用无创液体活检来动态分析肿瘤基因组。研究也正在进入临床试验阶段，抑制剂与放射疗法和其他疗法相结合正在取得进展。开发抗肿瘤小分子抑制剂必须充分结合实验室结果，注重循证医学，

参考

[1] PL、DM、MS 等。，大：20中[J]．, 2020, 395(): 1078-1088.

[2] MR, J A. - of – ：[J]。药物, 2004, 3(4): 301-317.

[3] CM, S L. : 和使用 - [J]. & , 2002, 9(1): 3-16.

[4] MR, Tang Y, J A. - of - : [J]. & , 2014, 21(9): 1102-1114.