肝癌九大靶向药物，4大免疫药物一线治疗:两大靶向药就位

随着瑞戈非尼在2017年打破肝癌破冰十年，肝癌的治疗一直呈上升趋势，8个获批药物陆续上市。 4种靶向药物，4种免疫药物。具体来说，1个一线靶向药物，3个二线靶向药物、和，以及众多的PD-1单克隆抗体（K药）、（O药）和恒瑞的，此外还有一个CTLA- 4 mAb（易普利姆玛），成功形成九方格子！今天，除了分享九大肝癌著名药物外，更重要的是与大家分享正在开发的11大肝癌临床研究。让我们一睹豹的风采，感受肝癌未来的发展方向，为未来的肝癌挑选最好的出路。用药方案，带你感受肝癌免疫黄金时代的绽放！

肝癌九宫格：5大靶向药、4大免疫药

一线治疗：两大靶向药强势，A+T即将到来！

过去十年，只有索拉非尼和乐伐替尼被纳入晚期不可切除肝癌的一线治疗，患者的一线治疗选择非常有限。今天要和大家分享的是曾经风靡一时的阿特珠单抗（A药）联合贝伐单抗（T药）的临床试验研究，即A+T一线治疗晚期肝癌。这项 III 期临床研究已经结束，取得了双阳性结果，显着延长了 PFS 和 OS。相对于索拉非尼，A+T组的OS为NE：13.2个月，PFS为6.8：4.3个月，ORR达到27%，其中完全缓解(CR) 为 6%。 A+T成为全球首个以免疫联合疗法作为一线治疗手段的肝癌III期临床研究。

今年2月初，在今年的EASL肝癌峰会上公布了150项研究的中国队列，结果仍然令人惊讶。与索拉非尼相比，A+T显着延长了中国患者的总生存期，而索拉非尼组仅为11.4个月，而“T+A”组的中位OS尚未达到。在 PFS 方面，与索拉非尼相比，“T+A”也显着延长（5.7 vs 3.2 个月），“T+A”在中国队列风险中降低了 56% 的死亡率，全球研究减少42%，似乎给中国患者带来更大的好处。

2020年1月，罗氏通知中国国家药品监督管理局“T+A”免疫疗法一线治疗晚期不可切除肝细胞癌局提交生物制品许可申请。 “T+A”方案有望成为全球首个获批治疗肝细胞癌的免疫联合治疗方案。期待“T+A”项目早日获批，造福更多患者。

肝癌二线治疗：三大靶向药物、四大免疫药物任你选择！

首先要提到的是主要肝癌指南推荐的三大靶向药物：

瑞戈非尼：晚期索拉非尼治疗 HCC 患者的二线治疗。

卡博替尼：可用于既往接受 1 次或 2 次全身治疗后出现疾病进展的 HCC。

雷莫芦单抗：二线治疗中基线 AFP≥/ml，索拉非尼进展后的晚期 HCC 患者。

除了新获批的黄金双免疫方案O+Y：+（CTLA-4单克隆抗体）外，二线免疫药物有3个获批的单药PD-1单克隆抗体O和K药物和 ，二线治疗晚期肝癌，ORR为32%，完全缓解8%！

基于-040和-224的两项II期研究，药物O和药物K分别于2017年9月和2018年11月获批用于晚期HCC的二线治疗。

基于在既往治疗的晚期肝细胞癌患者中的II期临床试验结果，在晚期肝细胞癌患者二线治疗中的ORR为14.7%，其中2周治疗组ORR为11.9%，3周治疗组ORR为17.6%，晚期晚期肝OS癌症是 13.8 个月。

基于-040试验，O+Y获批用于肝癌二线治疗，ORR为33%，CR（完全缓解）率为8%，PR（部分缓解）率为24% .

十一肝癌免疫团队，你最想选谁？

从上图可以看出，免疫联合一线治疗晚期肝癌已经成为一大亮点，而免疫靶向联合治疗仍是肝癌一线治疗的强力推荐。未来的治疗方案，双重免疫也不甘示弱，PD-1联合CTLA-4，PD-L1联合CTLA-4级PD-1联合LAG3单克隆抗体也在虎视眈眈！

免疫联合靶向一线治疗晚期肝癌的八项重大临床试验

01 阿特珠单抗联合卡博替尼

-312研究是探索博替尼联合一线治疗晚期肝癌患者，目前正在进行III期临床试验。主要终点是无进展生存期（PFS）

02乐伐替尼联合派姆单抗1b期

乐伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌 最新临床试验结果显示，K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌患者的ORR为36. 7%，与乐伐替尼组相当（24.1%；Kudo M..优于 2018）。中位 DOR 为 18.7 个月（95% CI , 6.9-NE)，PFS 9.7 个月，OS 20.4 个月。因此，乐伐替尼联合 K 药已获得 FDA 突破性治疗认定。

目前 LEAP-002 的 III 期研究正在进行中，预计会有积极的结果。

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03 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

联合阿帕替尼对比Sola的非尼布一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验已在中国、美国和欧洲同时启动，有29个参与中心。这项随机、对照、开放标签、国际多中心研究是PD-1的首例。探索全球肝癌领域的抑制剂。计划招募550名患者（中国350名，美国和欧洲200名）。研究立足中国，走向世界。期待后续的研究成果。

04乐伐替尼联合O药一线治疗晚期肝癌，DCR为96.7%

该研究为开放标签Ib期研究，共有30例患者接受了乐伐替尼联合O治疗（第一部分：6例，第二部分：24例）。入组患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）

数据截止时间为2019年5月17日，研究者评估的CR为10%，PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率 DCR 为 96.7%。

如果只研究研究的第二部分，研究者和独立审查委员会评估的完全持续释放率CR分别为12.5%； ORR 79.2%，DCR 95.8%

05O药物组合雷非尼

该试验是一项关于接受 O 药物联合索拉非尼作为一线全身治疗的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的安全性、有效性和免疫细胞谱的 II 期非随机多中心研究。初步研究。

06 派姆单抗联合瑞格非尼

KN-743 试验是一项针对晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的多中心、非随机、开放标签试验。标签剂量递增 Ib 期研究招募患者。

07信达生物联合贝伐单抗类似物

-32试验是一项随机、开放标签、多中心II/III研究，旨在评估sola联合非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中的疗效和安全性。主要研究目标是 ORR 和 OS，次要研究目标是 DCR、DOR 和 PFS。目前正在进行 III 期研究，预计会有积极的结果。

08联合阿西替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%

VEGF 100 () 研究是对联合阿昔替尼在肝癌一线治疗中的评价。 HCC 患者治疗安全性和有效性的 1b 期临床研究。该研究包括 22 名晚期/转移性 HCC 患者，他们接受 10 mg/kg IV Q2W 联合阿西替尼 5 mg BID，直至进展、不可接受的毒性或退出研究。终点包括安全性和客观反应率。

分别在 15 (68.2%) 和 16 (72.7%) 名患者中观察到肿瘤缩小，ORR 为 13.@ >6% (95%CI , 2.9%-34.9%) 和 31.8% (95%CI, 13.9%-54.9%) , 数据截断时尚未获取操作系统数据。

三大双重免疫方案治疗晚期肝癌

01 O药+Y药

试验：O +Y 与舒尼非尼或乐伐替尼在晚期肝癌一线治疗中的 III 期研究正在进行中。

02 试验：PD-L1 mAb 组合

目前正在进行III期临床试验，评估PD-L1 L1抗体联合CTLA-4抗体是否优于目前一线治疗晚期肝癌患者的标准疗法索拉非尼。

03 LAG3单克隆抗体联合O药

，药物靶向LAG-3，这是一种蛋白质，不仅有助于增加T细胞对抗肿瘤的活性，而且可以使其他T细胞抑制。正在结合其 PD-1 mAb 进行测试。

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