EGFR突变非小细胞肺癌的突变使难以被第一代EGFR可逆TKI抑制

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 已被确定为 EGFR 突变非小细胞肺癌 () 患者的一线治疗。然而，尽管对一线 EGFR-TKI 的反应率良好，但大多数患者在治疗后 8-14 个月内因耐药而出现疾病进展。在疾病进展时，大约 50%-60% 接受 EGFR-TKI 治疗的患者发现突变。这种突变使受体难以被第一代可逆 EGFR TKI 抑制。尽管第二代不可逆 EGFR TKI 阿法替尼可以在临床前克服活性，但未能克服介导的患者耐药性。

两项针对日本患者的研究结果表明，肿瘤获得性对 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变发生率分别为 50% 和 64%。先前的一项研究表明，日本原发性和获得性 EGFR 突变非小细胞肺癌患者对铂类双药化疗±贝伐单抗的反应较差，总体反应率分别为 25.0% 和 2 2.2%。%，中位生存时间分别为 29.1 个月和 15.3 个月。日本一线EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者对铂类化疗反应较差，总体反应率ORR和中位生存率为25.4%和 28.@，分别 >9 个月。

(, , , ) 是一种不可逆的 EGFR-TKI，对包括突变在内的 EGFR 突变具有高选择性。奥希替尼的一项 I 期研究发现，在接受 EGFR-TKI 抑制剂治疗后疾病进展的患者中，总体反应率为 51%。可评估的 EGFR 阳性患者的反应率为 61%，而无法检测 EGFR 的患者的反应率为 21%。在一项针对 EGFR-TKI 治疗后疾病进展患者的 II 期单臂研究中，分析了奥希替尼 80 mg 每天一次的安全性和有效性。对 199 名患者的数据进行分析后，3% 的患者获得完全缓解，67% 的患者获得部分缓解且副作用可控。

一项国际、随机（2:1)、开放标签、III 期试验比较了奥希替尼与基于铂的治疗培美曲塞。该试验招募了 419 名 EGFR 突变阳性晚期疾病患者，这些患者在首次治疗后疾病进展一线 EGFR-TKI 治疗。约三分之二的患者是亚洲人。与铂类培美曲塞相比，奥希替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 显着提高（风险比，0.30；95% CI , 0.23-0.41; P

患者在 2014 年 8 月至 2015 年 9 月期间入组并随机分组。在进入研究之前，对来自 174 名日本患者的组织活检样本进行了进展后 EGFR 突变检测。在因不符合入选标准而被排除的 111 名患者中，97 名患者没有确诊的 EGFR 突变。63 名日本患者被随机分配接受治疗（奥希替尼，n=41；基于铂的培美曲塞，n=22）。在数据截止（2016 年 4 月 15 日），在基于铂的培训中，19 名患者中有 15 名（ 78.@>9%) 在美曲塞组中停止治疗的人改用奥希替尼。

奥希替尼组的无进展生存期 (PFS) 长于铂类培美曲塞组。在日本队列中，风险比为 0.27（95% CI，0.13-0.56），奥希替尼组的中位 PFS 为 1<培美曲塞组@2.5 个月和 4.3 个月。

奥希替尼和铂类培美曲塞组在 6 周后靶病变肿瘤大小平均减少 34.7% 和 18.@>8%。奥希替尼组的所有 41 名患者均在靶病灶中显示肿瘤缩小，无论其最佳客观反应如何（部分反应、疾病稳定或疾病进展）。在铂类培美曲塞组中，大多数 (19/22, 86.4%) 靶病变肿瘤缩小，3 (3/22, 13.6%) 靶病变肿瘤增加（1 个疾病稳定, 2 进行性疾病)。日本患者队列的次要终点与整体研究大致相似。

两组患者均出现不良事件。铂类培美曲塞组中较高比例的患者报告了≥3 级 AE 或 SAE。在日本亚组分析时，研究人员认为可能与治疗相关的不良事件发生率在奥希替尼组为 95.1%（39 例患者），在铂类培美曲塞组为 100 例。%（22 名患者）。可能与治疗相关的≥3级不良事件的发生率在奥希替尼组为12.2%（5名患者），在铂类培美曲塞组为54.5%（12名患者）。